公开(公告)号：CN114634503A

公开(公告)日：2022-06-17

申请号：CN202210181288.1

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/12 ,  A61P3/10 ,  A61P3/04 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种含生物碱1H‑吲哚‑3‑取代‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用。本发明利用拼合原理、药效团模型以及PTP1B抑制剂的结构特征，结合PTP1B酶活性位点的特点，设计合成具有生物碱1H‑吲哚‑3‑取代‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本结构的化合物；本发明还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。测试表明：该化合物体外对PTP1B酶具有良好的抑制活性；实施例合成的14个化合物在浓度为5μg/mL下都显示出优秀的PTP1B抑制活性，其半数抑制浓度(IC50值)在4.56～14.53μM之间，抑制率最高达80.61％，活性最好的IC50值为4.56μM，可成为PTP1B抑制剂的潜在先导化合物。

公开(公告)号：CN114634500B

公开(公告)日：2024-03-29

申请号：CN202210181275.4

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/06 ,  C07D405/06 ,  C07D209/40 ,  A61P3/04 ,  A61P3/10 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种含5‑取代‑3‑(3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼基)吲哚‑2‑酮类衍生物及其合成方法和应用。本发明利用拼合原理、药效团模型以及PTP1B抑制剂的结构特征，结合PTP1B酶活性位点的特性，设计合成具有生物碱吲哚‑3‑取代1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本结构的化合物。体外对PTP1B酶抑制活性测试表明：本发明化合物在浓度为5μg/mL下都显示出了良好的PTP1B抑制活性，抑制率为50％以上，其半数抑制浓度(IC50值)在0.45～14.53μM之间；抑制率最高达92.70％，活性最好的IC50值达0.45μM，可成为PTP1B抑制剂的先导化合物。对接结果表明所设计的化合物与酶的多个作用位点都有很好的相互作用，包括氢键，疏水相互作用，范德华力等。

公开(公告)号：CN114634503B

公开(公告)日：2024-05-24

申请号：CN202210181288.1

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/12 ,  A61P3/10 ,  A61P3/04 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种含生物碱1H‑吲哚‑3‑取代‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用。本发明利用拼合原理、药效团模型以及PTP1B抑制剂的结构特征，结合PTP1B酶活性位点的特点，设计合成具有生物碱1H‑吲哚‑3‑取代‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本结构的化合物；本发明还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。测试表明：该化合物体外对PTP1B酶具有良好的抑制活性；实施例合成的14个化合物在浓度为5μg/mL下都显示出优秀的PTP1B抑制活性，其半数抑制浓度(IC50值)在4.56～14.53μM之间，抑制率最高达80.61％，活性最好的IC50值为4.56μM，可成为PTP1B抑制剂的潜在先导化合物。

公开(公告)号：CN114634502B

公开(公告)日：2024-05-24

申请号：CN202210181287.7

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/12 ,  A61K31/427 ,  A61P35/00 ,  A61P3/04 ,  A61P3/10

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼甲叉基‑1H‑吲哚类衍生物及其制备方法和用途。本发明根据结构拼合原理、药效团模型以及PTP1B活性位点的特点，将芳香性的吲哚和1,3‑噻唑烷‑4‑酮五元杂环这两个基本活性骨架通过‑C＝N‑N＝三原子连接基部分融合起來，设计得到目标化合物‑‑3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼甲叉基‑1H‑吲哚衍生物；目标化合物体外对PTP1B酶抑制活性测试表明具有良好PTP1B抑制活性；实施例所测试的9个目标化合物中，有2个化合物在浓度为5μg/mL下显示出优秀的PTP1B抑制活性，其半数抑制浓度(IC50值)在1.58～4.54μM之间；最高的化合物的抑制率高达84.43％。可成为研发PTP1B抑制剂的先导化合物。

公开(公告)号：CN114634502A

公开(公告)日：2022-06-17

申请号：CN202210181287.7

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/12 ,  A61K31/427 ,  A61P35/00 ,  A61P3/04 ,  A61P3/10

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼甲叉基‑1H‑吲哚类衍生物及其制备方法和用途。本发明根据结构拼合原理、药效团模型以及PTP1B活性位点的特点，将芳香性的吲哚和1,3‑噻唑烷‑4‑酮五元杂环这两个基本活性骨架通过‑C＝N‑N＝三原子连接基部分融合起來，设计得到目标化合物‑‑3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼甲叉基‑1H‑吲哚衍生物；目标化合物体外对PTP1B酶抑制活性测试表明具有良好PTP1B抑制活性；实施例所测试的9个目标化合物中，有2个化合物在浓度为5μg/mL下显示出优秀的PTP1B抑制活性，其半数抑制浓度(IC50值)在1.58～4.54μM之间；最高的化合物的抑制率高达84.43％。可成为研发PTP1B抑制剂的先导化合物。

公开(公告)号：CN114634500A

公开(公告)日：2022-06-17

申请号：CN202210181275.4

申请日：2022-02-26

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  张解和 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/06 ,  C07D405/06 ,  C07D209/40 ,  A61P3/04 ,  A61P3/10 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种含5‑取代‑3‑(3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼基)吲哚‑2‑酮类衍生物及其合成方法和应用。本发明利用拼合原理、药效团模型以及PTP1B抑制剂的结构特征，结合PTP1B酶活性位点的特性，设计合成具有生物碱吲哚‑3‑取代1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本结构的化合物。体外对PTP1B酶抑制活性测试表明：本发明化合物在浓度为5μg/mL下都显示出了良好的PTP1B抑制活性，抑制率为50％以上，其半数抑制浓度(IC50值)在0.45～14.53μM之间；抑制率最高达92.70％，活性最好的IC50值达0.45μM，可成为PTP1B抑制剂的先导化合物。对接结果表明所设计的化合物与酶的多个作用位点都有很好的相互作用，包括氢键，疏水相互作用，范德华力等。