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11.发明公开p62 ZZ 도메인에 결합하는 리간드 또는 아르기닌화된 BiP에 의해 매개되는 오토파지 활성을 통한 신경변성 질환 예방 및 치료 无效p62 ZZ BiP使用p62 ZZ结构域结合化合物或精氨酸化BiP进行自噬刺激，用于预防或治疗神经变性疾病
公开(公告)号：KR1020170023045A
公开(公告)日：2017-03-02
申请号：KR1020170022199
申请日：2017-02-20
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 한국생명공학연구원
CPC classification number: Y02A50/401 , A61K38/05 , A23L33/10 , A23L33/18 , A23V2200/322 , A61K31/122 , A61K31/13 , A61K38/10 , A61K38/16
Abstract: 본발명의약물작용기전및 핵심적인기술들은도 1에요약되어있다. 구체적으로, 돌연변이헌팅틴이나알파시뉴클레인등 악성변성단백질들은서로엉기면서올리고머응고체(①, ②), 섬유질(fibrillar) 응고체(③), 궁극적으로인클루젼보디(④)로자란다. 젊은신경세포는 BiP 등소포체샤프롱들의 N-말단아르기닌화(⑤)를통해 Nt-Arg를다량만들어내며, 이후아르기닌화된 BiP(R-BiP)은세포질로나와서변성단백질과결합한다(⑥). R-BiP의 Nt-Arg는리간드로서 p62의 ZZ 도메인에결합하여(⑦), 평소에닫혀있는불활성형태의 p62가열린형태로바뀌면서구조적인활성화가유도됨으로서(⑧), PB1 및 LC3-결합도메인이노출된다. PB1 도메인에의한올리고머화(⑨)를기반으로변성단백질응고체와결합하면서오토파지분해가가능한응고체, 즉 p62 바디로농축이된다(⑩). 이후 p62가오토파고좀막에돌출되어있는 LC3와결합을통해오토파지타겟팅(⑪)과리소좀단백질분해가완료된다. 젊은신경세포는단계⑤-⑪로이루어진오토파지단백질분해가강력해서세포독성단백질응고체(①-⑤)가누적되지않지만, 노화된신경세포는단계⑤-⑪의오토파지단백질분해가약화됨으로서단백질응고체(①-⑤)가누적이되면서악순환에빠지게된다. 본발명에서는 p62 ZZ 도메인의저질량리간드를이용하여 p62를인위적으로활성화하여(⑫, ⑬) 헌팅턴및 알파시뉴클레인단백질응고체등을효과적으로제거하고자한다. 구체적으로, 단계⑫를통하여리간드와결합한 p62가 p62-R-BiP-변성단백질올리고머화(⑨) 및오토파지응고체형성(⑩)을촉진하고자한다. 또한단계⑬을통하여리간드-p62 결합체는오토파지활성제로작용하여(⑭) LC3의합성, LC3-I의 LC3-II로의변환등을촉진함으로서오토파고좀형성을촉진하고자한다(⑮).
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公开(公告)号：KR101569966B1
公开(公告)日：2015-11-19
申请号：KR1020130119039
申请日：2013-10-07
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 경희대학교 산학협력단
IPC: C07C233/05 , A61K31/16 , A61P25/28
Abstract: 본원은화학식 1의화합물및 이를포함하는 N-end Rule 경로저해용조성물을개시한다. 본원에따른화합물은각각타입 1 및타입 2 기질을인식하는 UBR box와 ClpS box를갖는포유동물 N-end rule E3 리가아제의두 활성부위를동시에표적으로하는헤테로밸런트저해제로서, 상호협동적으로작용하여 N-end Rule 경로의효과적조절이가능하여, 단백질분해조절이상과관련된질환예를들면심장질환, 신경변성질환의치료유용하게사용될수 있다.
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公开(公告)号：KR1020170021525A
公开(公告)日：2017-02-28
申请号：KR1020150116015
申请日：2015-08-18
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 한국생명공학연구원
CPC classification number: A61K31/122 , A61K31/13 , A61K38/05 , A61K38/10 , A61K38/16 , Y02A50/401
Abstract: 본발명의약물작용기전및 핵심적인기술들은도 1에요약되어있다. 구체적으로, 돌연변이헌팅틴이나알파시뉴클레인등 악성변성단백질들은서로엉기면서올리고머응고체(①, ②), 섬유질(fibrillar) 응고체(③), 궁극적으로인클루젼보디(④)로자란다. 젊은신경세포는 BiP 등소포체샤프롱들의 N-말단아르기닌화(⑤)를통해 Nt-Arg를다량만들어내며, 이후아르기닌화된 BiP(R-BiP)은세포질로나와서변성단백질과결합한다(⑥). R-BiP의 Nt-Arg는리간드로서 p62의 ZZ 도메인에결합하여(⑦), 평소에닫혀있는불활성형태의 p62가열린형태로바뀌면서구조적인활성화가유도됨으로서(⑧), PB1 및 LC3-결합도메인이노출된다. PB1 도메인에의한올리고머화(⑨)를기반으로변성단백질응고체와결합하면서오토파지분해가가능한응고체, 즉 p62 바디로농축이된다(⑩). 이후 p62가오토파고좀막에돌출되어있는 LC3와결합을통해오토파지타겟팅(⑪)과리소좀단백질분해가완료된다. 젊은신경세포는단계⑤-⑪로이루어진오토파지단백질분해가강력해서세포독성단백질응고체(①-⑤)가누적되지않지만, 노화된신경세포는단계⑤-⑪의오토파지단백질분해가약화됨으로서단백질응고체(①-⑤)가누적이되면서악순환에빠지게된다. 본발명에서는 p62 ZZ 도메인의저질량리간드를이용하여 p62를인위적으로활성화하여(⑫, ⑬) 헌팅턴및 알파시뉴클레인단백질응고체등을효과적으로제거하고자한다. 구체적으로, 단계⑫를통하여리간드와결합한 p62가 p62-R-BiP-변성단백질올리고머화(⑨) 및오토파지응고체형성(⑩)을촉진하고자한다. 또한단계⑬을통하여리간드-p62 결합체는오토파지활성제로작용하여(⑭) LC3의합성, LC3-I의 LC3-II로의변환등을촉진함으로서오토파고좀형성을촉진하고자한다(⑮).
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：KR101594168B1
公开(公告)日：2016-02-15
申请号：KR1020130117910
申请日：2013-10-02
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 한국생명공학연구원
CPC classification number: A61K38/1709
Abstract: 본원은세포를 p62 단백질, 상기 p62 단백질의 ZZ 영역또는상기 ZZ 영역의 128 내지 163 잔기와상호작용하는 N-end rule 라이겐드와접촉하는단계를포함하는자가포식조절방법및 그용도를개시한다. 본원에따른 p62를이용한 N-end rule 경로를통한단백질제거는변성된단백질의비정상적인축적으로인한다양한질환의치료또는예방을위한치료제개발에유용하게사용될수 있다.
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公开(公告)号：KR1020150041669A
公开(公告)日：2015-04-17
申请号：KR1020130119039
申请日：2013-10-07
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 경희대학교 산학협력단
IPC: C07C233/05 , A61K31/16 , A61P25/28
Abstract: 본원은화학식 1의화합물및 이를포함하는 N-end Rule 경로저해용조성물을개시한다. 본원에따른화합물은각각타입 1 및타입 2 기질을인식하는 UBR box와 ClpS box를갖는포유동물 N-end rule E3 리가아제의두 활성부위를동시에표적으로하는헤테로밸런트저해제로서, 상호협동적으로작용하여 N-end Rule 경로의효과적조절이가능하여, 단백질분해조절이상과관련된질환예를들면심장질환, 신경변성질환의치료유용하게사용될수 있다.
Abstract translation: 公开了由化学式1表示的化合物和用于抑制包含该化合物的N末端规则途径的组合物。 根据本发明的化合物是用于同时靶向具有UBR盒的哺乳动物的N末端规则E3连接酶的两个活性位点和用于识别1型和2型的每种底物的ClpS盒的异源抑制剂。因此，有效地 通过相互协同工作，可以控制N端规则途径，本发明可有效地用于治疗与蛋白水解失调如心脏病和神经变性疾病有关的疾病。
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公开(公告)号：KR101734931B1
公开(公告)日：2017-05-15
申请号：KR1020140047868
申请日：2014-04-22
Applicant: 한국생명공학연구원 , 서울대학교산학협력단
IPC: C07K16/44 , G01N33/569
Abstract: 본발명은아르기닌화(arginylation)된 ER 단백질에특이적으로결합하는항체및 이의용도에대한것으로, ATE1 R-transferase에의해 ER 단백질의 N-말단에아르기닌화가발생하고, 상기아르기닌화된 ER 단백질은세포질정위(cytosolic localization) 및표적에대한자가포식공포(autophagic vacuoles) 유도하는내재면역계(innate immune system)의부분으로서세포질(cytosolic)의 dsDNA로유도되며, 세포질의 dsDNA는 ATE1 의존적으로 ER 단백질의아르기닌화를유도하고, 상기아르기닌화는세포질에서미스폴딩(misfolded) 단백질에의해자극되며, 아르기닌화된 ER 단백질은자가소화작용퇴화(autophagic degradation)을유도하는자가포식소체(autophagosome)의기질로서표적이되어내재면역계를유도하므로, 본발명의아르기닌화된 ER 단백질특이적으로결합하는항체는아르기닌화된 ER 단백질을유의적으로탐지할수 있으므로, 면역조절제스크리닝용키트, 면역조절제및 바이러스치료제스크리닝방법에유용하게사용될수 있다.
Abstract translation: 作为用于抗体的ER本发明精氨酸化学（精氨酰化），并使用它们的特异性结合的蛋白质，ATE1 R-转移ER到在蛋白质的N-末端精氨酸产生的底价，其中所述蛋白质的ER精氨酸屏幕是 细胞定位（细胞质定位）和自所述目标作为底层的免疫系统（先天免疫系统）来诱导的巨噬细胞的恐惧（自噬泡）的一部分被转化为细胞质的双链DNA（细胞溶质），双链DNA是ATE1在细胞质依赖性精氨酸ER蛋白的 诱导愤怒，并且目标精氨酸画面由错误折叠（错折叠）蛋白在细胞质中激发时，所述精氨酸化学ER蛋白自我作为自吞噬小泡（自噬体）图消化变性的底物（自噬降解）eulyu 本发明的精氨酰化ER蛋白特异性结合抗体可显着检测精氨酸ER蛋白 ，免疫调节剂筛选试剂盒，免疫调节剂和筛选病毒治疗剂的方法。
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17.发明授权p62 ZZ 도메인에 결합하는 리간드 또는 아르기닌화된 BiP에 의해 매개되는 오토파지 활성을 통한 신경변성 질환 예방 및 치료 有权通过配体或精氨酸BiP结合p62ZZ结构域介导的自噬活性预防和治疗神经退行性疾病
公开(公告)号：KR101731908B1
公开(公告)日：2017-05-11
申请号：KR1020150116015
申请日：2015-08-18
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 한국생명공학연구원
CPC classification number: A61K31/122 , A61K31/13 , A61K38/05 , A61K38/10 , A61K38/16 , Y02A50/401
Abstract: 본발명의약물작용기전및 핵심적인기술들은도 1에요약되어있다. 구체적으로, 돌연변이헌팅틴이나알파시뉴클레인등 악성변성단백질들은서로엉기면서올리고머응고체(①, ②), 섬유질(fibrillar) 응고체(③), 궁극적으로인클루젼보디(④)로자란다. 젊은신경세포는 BiP 등소포체샤프롱들의 N-말단아르기닌화(⑤)를통해 Nt-Arg를다량만들어내며, 이후아르기닌화된 BiP(R-BiP)은세포질로나와서변성단백질과결합한다(⑥). R-BiP의 Nt-Arg는리간드로서 p62의 ZZ 도메인에결합하여(⑦), 평소에닫혀있는불활성형태의 p62가열린형태로바뀌면서구조적인활성화가유도됨으로서(⑧), PB1 및 LC3-결합도메인이노출된다. PB1 도메인에의한올리고머화(⑨)를기반으로변성단백질응고체와결합하면서오토파지분해가가능한응고체, 즉 p62 바디로농축이된다(⑩). 이후 p62가오토파고좀막에돌출되어있는 LC3와결합을통해오토파지타겟팅(⑪)과리소좀단백질분해가완료된다. 젊은신경세포는단계⑤-⑪로이루어진오토파지단백질분해가강력해서세포독성단백질응고체(①-⑤)가누적되지않지만, 노화된신경세포는단계⑤-⑪의오토파지단백질분해가약화됨으로서단백질응고체(①-⑤)가누적이되면서악순환에빠지게된다. 본발명에서는 p62 ZZ 도메인의저질량리간드를이용하여 p62를인위적으로활성화하여(⑫, ⑬) 헌팅턴및 알파시뉴클레인단백질응고체등을효과적으로제거하고자한다. 구체적으로, 단계⑫를통하여리간드와결합한 p62가 p62-R-BiP-변성단백질올리고머화(⑨) 및오토파지응고체형성(⑩)을촉진하고자한다. 또한단계⑬을통하여리간드-p62 결합체는오토파지활성제로작용하여(⑭) LC3의합성, LC3-I의 LC3-II로의변환등을촉진함으로서오토파고좀형성을촉진하고자한다(⑮).
Abstract translation: 本发明的药代动力学和关键技术在图2中示出。 具体地说，它将eonggi另一个恶意变性蛋白质，如突变亨廷顿或新克莱因低聚物的阿尔法城市呀固体（①，②），纤维（原纤维）是啊固体（③），并最终包含体（④）罗莎米兰达。 年轻的神经元的BiP（R-BIP）naemyeo由Nt个精氨酸通过N-末端精氨酸的BiP化学（⑤）分子伴侣deungso FOCE，由于精氨酸屏幕是出来进入细胞质，并用（⑥）修饰的蛋白质结合的大量。 将R-BIP的NT-精氨酸结合的p62的ZZ域作为配体（⑦），通过被转移到加热P62林，其以通常的结构激活关闭被诱导无活性形式的形式（⑧），PB1和LC3-结合结构域 伊诺输出。 自动噬菌体降解是由PB1结构域结合蛋白的固体浓度，即P62和身体基于低聚（⑨）的可能的响应和修改的响应固体（⑩）。 之后，自噬靶向（⑪）和溶酶体蛋白水解通过与从p62 Gaotopagomum突出的LC3结合完成。 杨神经元步骤⑤-⑪但自动噬菌体蛋白质分解不一个强大的和细胞毒性蛋白是固体（①-⑤）累积由老化神经元的步骤⑤-⑪通过被自动噬菌体蛋白水解减弱蛋白质的 固体（①-⑤）积聚并陷入恶性循环。 在本发明中，通过使用p62ZZ结构域的低质量配体来有效去除亨廷顿蛋白和α-突触核蛋白促凝剂，人工激活p62。 更具体地，在组合中的P62经由步骤配体⑫并促进P62-R-BiP-变性蛋白质低聚（⑨）和一个自动响应的噬菌体固体形式（⑩）。 在步骤（13）中，配体-p62复合物充当自噬激活剂以通过促进LC3合成和LC3-I转化为LC3-II来促进自增长形成。
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公开(公告)号：KR1020150080706A
公开(公告)日：2015-07-10
申请号：KR1020140000118
申请日：2014-01-02
Applicant: 서울대학교산학협력단 , 경희대학교 산학협력단
IPC: A61K31/137 , A61P25/28 , A61P25/16
CPC classification number: A61K31/137
Abstract: 본원은화학식 1의화합물, 또는이의약제학적으로허용가능한염을포함하는, N-말단법칙경로저해용조성물및 N-말단법칙경로의조절방법및 N-말단법칙경로의억제를통한단백질변성조절방법및 키트를개시한다. 본원에따른조성물및 방법은단백질변성과관련된질환의치료또는예방에유용하게사용될수 있다.
Abstract translation: 公开了用于抑制N末端规则途径的组合物，该组合物含有由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐; 调节N端规则通路的方法; 以及通过抑制N端规则途径调节蛋白质变性的方法和试剂盒。 根据本申请的组合物和方法可以有效地用于治疗或预防与蛋白质变性相关的疾病。
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