公开(公告)号：CN114539163A

公开(公告)日：2022-05-27

申请号：CN202210147690.8

申请日：2022-02-17

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  张凤 ,  程亚楠 ,  陈芬儿

IPC: C07D239/42 ,  A61K31/505 ,  A61P31/18

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种HIV‑1逆转录酶抑制剂及其合成方法。本发明的HIV‑1逆转录酶抑制剂为取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。从体外细胞水平的抗HIV‑1活性实验结果显示，该类化合物具有较强的抗HIV‑1生物活性，可显着抑制HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内病毒复制，并且具有较低的细胞毒性和较好的选择性。本发明还包括此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。

公开(公告)号：CN114539086A

公开(公告)日：2022-05-27

申请号：CN202210178956.5

申请日：2022-02-25

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  王路路 ,  程荡 ,  孟歌 ,  宁樱唐 ,  黄则度

IPC: C07C231/02 ,  C07C233/07 ,  C07C231/12 ,  C07C235/24 ,  C07C231/08 ,  C07C235/16 ,  C07C233/15 ,  C07D209/34 ,  C07C227/22 ,  C07C229/42

Abstract: 本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的合成方法。其包括：苯胺和氯乙酸经催化酰胺化制得2‑氯‑N‑苯基乙酰胺；产物与2,6‑二氯苯酚缩合反应制得2‑（2,6‑二氯苯氧基）‑N‑苯基乙酰胺；长物在无机碱作用下发生Smiles重排转化为关键中间体N‑（2,6‑二氯苯基）‑2‑羟基‑N‑苯基乙酰胺；中间体经氯化制得N‑（2,6‑二氯苯基）‑2‑氯‑N‑苯基乙酰胺；产物在路易斯酸作用下发生傅克烷基化关环得到1‑(2,6‑二氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮；该化合物经无机碱水解得到目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高、操作简便、总收率高、成本低和环境友好，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN114516813A

公开(公告)日：2022-05-20

申请号：CN202210178945.7

申请日：2022-02-25

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  程荡 ,  王路路 ,  孟歌 ,  宁樱唐

IPC: C07C229/42 ,  C07C227/22

Abstract: 本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。本发明方法以苯胺为起始原料，经依次连接的酰胺化单元、缩合及Smiles重排单元、氯化单元、傅克烷基化单元以及水解单元，连续制备即得目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高，工艺过程连续效率高，反应时间短，总收率高，操作简便，成本低，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN108359626B

公开(公告)日：2021-10-26

申请号：CN201810011152.X

申请日：2018-01-05

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  黄则度 ,  孟歌 ,  梁小明 ,  王建

IPC: C12N1/21 ,  C12P7/62 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明属于生物制药技术领域，具体公开一种工程菌及其在制备（R）‑3‑羟基‑5‑己烯酸酯（I）中的应用。本发明的工程菌包括宿主细胞和共转入该宿主细胞的两个目的基因，分别为碱基序列如SEQ ID NO.1所示的酮还原酶基因和SEQ ID NO.2所示的异丙醇脱氢酶基因。本发明将SEQ ID NO.1所示的酮还原酶基因和SEQ ID NO.2所示的异丙醇脱氢酶基因共同导入宿主细胞构建的工程菌可表达酮还原酶KRED以及异丙醇脱氢酶IPD，通过KRED的催化作用以及IPD对于辅酶NADPH的循环，实现3‑羰基‑5‑己烯酸酯（II）的高效、高立体选择性还原生成（R）‑3‑羟基‑5‑己烯酸酯（I）。

公开(公告)号：CN113528592A

公开(公告)日：2021-10-22

申请号：CN202110634136.8

申请日：2021-06-08

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  陶媛 ,  黄则度 ,  程荡 ,  孟歌

IPC: C12P13/00 ,  C12N1/21 ,  C12N15/53 ,  C12N9/04 ,  C12N15/70 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明公开了一种酶催化的(2S,3R)‑2‑取代氨基甲基‑3‑羟基丁酸酯的合成方法。本方法包括：制备羰基还原酶的工程菌；制备工程菌的静息细胞悬浊液，含羰基还原酶的工程菌培养物；再与底物2‑取代氨基甲基‑3‑酮丁酸酯、葡萄糖脱氢酶、助溶剂、葡萄糖、辅因子混合，进行不对称羰基还原反应，制得(2S,3R)‑2‑取代氨基甲基‑3‑羟基丁酸酯。所用羰基还原酶的氨基酸序列如SEQ IDNO.1所示。本发明所用生物催化剂方便易得，避免使用昂贵金属催化剂；反应条件简单，无需复杂调控，对映选择性优异，非对映选择性优异，可实现高达300g/L底物的完全转化；为制备手性药物中间体提供新的途径。

公开(公告)号：CN112795602A

公开(公告)日：2021-05-14

申请号：CN202110112747.6

申请日：2021-01-27

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  黄则度 ,  竺科杰 ,  孟歌 ,  程荡 ,  梁观峰

IPC: C12P17/04 ,  C12N9/04 ,  C12N15/53 ,  C12N15/70 ,  C12N1/21 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明属于生物制药技术领域，具体为一种前列腺素中间体15α‑羟基内酯的不对称还原合成方法。本发明包括：制备羰基还原酶的工程菌；制备工程菌的静息细胞悬浊液，并经过超声破碎或者加压破碎后得到含羰基还原酶的细胞上清液；经过蛋白纯化得到羰基还原酶的纯蛋白酶液；再与底物15‑羰基前列腺素中间体（II）、葡萄糖脱氢酶、助溶剂、葡萄糖、辅因子混合，进行不对称羰基还原反应,制得15α‑羟基前列腺素中间体（I）。所用羰基还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。本发明可催化还原15‑羰基前列腺素中间体（II）生成手性15α‑羟基前列腺素中间体（I），所用生物催化剂方便易得，产物分离收率高、对映选择性优异。

公开(公告)号：CN114634504B

公开(公告)日：2024-05-24

申请号：CN202210181955.6

申请日：2022-02-27

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  窦建卫 ,  任翠翠 ,  李佳 ,  高立信

IPC: C07D417/12 ,  A61P3/04 ,  A61P3/10 ,  A61K31/426

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种含取代吲哚‑2‑酮‑3‑取代噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其制备方法和用途。本发明采用计算机辅助药物设计技术，分析PTP1B蛋白三维结构的催化活性位点的结构特征，以具有广泛生物活性的1H‑吲哚‑2‑酮和1,3‑噻唑烷‑4‑酮片段作为结构母核，利用拼合原理，设计并合成一系列具有取代1H‑吲哚‑2‑酮‑偶氮链接‑3‑取代‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本骨架的PTP1B小分子抑制剂化合物，并通过NMR和质谱分析表征。体外对PTP1B酶抑制活性表明：本发明化合物在浓度为5μg/mL下均显示出较好PTP1B抑制活性，其半数抑制浓度(IC50值)在5.44～9.27μM之间，可成为PTP1B抑制剂的先导化合物。

公开(公告)号：CN114634496B

公开(公告)日：2024-04-19

申请号：CN202210181997.X

申请日：2022-02-27

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  葛维娟 ,  童静 ,  程亚楠 ,  曹慧玲

IPC: C07D413/12 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种芳甲叉基‑吲哚酮‑3‑取代噻唑烷‑酮类衍生物及其制备方法和应用。本发明利用拼合原理、多位点结合模型及PARP14抑制剂的结构特征，结合PARP14酶活性位点的特点，设计合成与之适配的芳甲叉基‑吲哚酮‑3‑取代噻唑烷‑酮类衍生物；本发明还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。体外酶活结合热漂移测试研究表明：该化合物对PARP14酶具有良好的抑制活性；有6个化合物在与PARP14靶标相互作用的热漂移实验中的ΔTm均大于3，可认为是强效抑制剂；该类化合物的骨架可成为PARP14抑制剂的潜在先导化合物。

公开(公告)号：CN114539086B

公开(公告)日：2023-10-03

申请号：CN202210178956.5

申请日：2022-02-25

Applicant: 复旦大学

Inventor： 陈芬儿 ,  王路路 ,  程荡 ,  孟歌 ,  宁樱唐 ,  黄则度

IPC: C07C231/02 ,  C07C233/07 ,  C07C231/12 ,  C07C235/24 ,  C07C231/08 ,  C07C235/16 ,  C07C233/15 ,  C07D209/34 ,  C07C227/22 ,  C07C229/42

Abstract: 本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的合成方法。其包括：苯胺和氯乙酸经催化酰胺化制得2‑氯‑N‑苯基乙酰胺；产物与2,6‑二氯苯酚缩合反应制得2‑（2,6‑二氯苯氧基）‑N‑苯基乙酰胺；长物在无机碱作用下发生Smiles重排转化为关键中间体N‑（2,6‑二氯苯基）‑2‑羟基‑N‑苯基乙酰胺；中间体经氯化制得N‑（2,6‑二氯苯基）‑2‑氯‑N‑苯基乙酰胺；产物在路易斯酸作用下发生傅克烷基化关环得到1‑(2,6‑二氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮；该化合物经无机碱水解得到目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高、操作简便、总收率高、成本低和环境友好，适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN114516842B

公开(公告)日：2023-03-10

申请号：CN202210147689.5

申请日：2022-02-17

Applicant: 复旦大学

Inventor： 孟歌 ,  张凤 ,  程亚楠 ,  曹慧玲 ,  陈芬儿

IPC: C07D239/42 ,  A61P35/00 ,  A61P31/12

Abstract: 本发明属于医药技术领域，具体为一种热休克蛋白抑制剂及其制备方法。本发明的热休克蛋白抑制剂是取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类化合物，还包括该化合物药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。体外酶水平抗Hsp90活性实验结果显示，该小分子具有较强的结合干扰Hsp90的活性，由此引发Hsp90客户蛋白(如：肿瘤相关激酶)的降解，具有较低的细胞毒性，具有抗肿瘤抗病毒的应用前景。