公开(公告)号：CN107522625A

公开(公告)日：2017-12-29

申请号：CN201610456817.9

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 王庆辉 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  张沛 ,  王伟 ,  胡丽娜 ,  朱圣红

IPC: C07C215/64 ,  C07C213/10 ,  A61K31/137 ,  A61P25/04

CPC classification number: C07C215/64 ,  C07B2200/13 ,  C07C213/10

Abstract: 本发明提供了一种地佐辛A晶型，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。本发明还提供了地佐辛新晶型A的制备方法。本发明的地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。本发明的高纯度地佐辛新晶型A的制备方法，具有降低杂质含量，将单杂从0.15％降低至0.05％以下，总杂从1.0％降低至0.3％以下，对映异构体含量不大于0.2％，同时具有操作简便的技术效果。

公开(公告)号：CN106083748B

公开(公告)日：2019-08-16

申请号：CN201610456816.4

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 牛明玉 ,  马立金 ,  梁文 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  陆田玉 ,  王伟

IPC: C07D249/08

Abstract: 本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5‑溴甲基‑α，α，α′，α′‑四甲基‑1，3‑苯二乙腈和4‑氨基‑1，2，4‑三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′‑四甲基‑5‑[(4‑氨基‑1，2，4‑三唑基)‑亚甲基]‑1，3‑苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25‑0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。

公开(公告)号：CN106083748A

公开(公告)日：2016-11-09

申请号：CN201610456816.4

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 牛明玉 ,  马立金 ,  梁文 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  陆田玉 ,  王伟

IPC: C07D249/08

CPC classification number: C07D249/08

Abstract: 本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5‑溴甲基‑α，α，α′，α′‑四甲基‑1，3‑苯二乙腈和4‑氨基‑1，2，4‑三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′‑四甲基‑5‑[(4‑氨基‑1，2，4‑三唑基)‑亚甲基]‑1，3‑苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25‑0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。

公开(公告)号：CN115490581A

公开(公告)日：2022-12-20

申请号：CN202110678126.4

申请日：2021-06-18

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 史登健 ,  花海堂 ,  马立金 ,  牛明玉 ,  鹿贵花 ,  汤海燕

IPC: C07C43/21 ,  C07C43/225 ,  C07C41/32 ,  C07C41/36 ,  C07C45/68 ,  C07C49/755 ,  G01N30/02 ,  G01N30/06 ,  G01N30/90

Abstract: 本发明公开了一种阿片类重要中间体有关物质及其制备方法及用途，具体地，本发明公开了一种化合物，其为如式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体，其中，代表单键或双键。此化合物为制备地佐辛关键中间体中的一种杂质，致畸性较强。

公开(公告)号：CN109627208A

公开(公告)日：2019-04-16

申请号：CN201811305629.1

申请日：2018-11-05

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 马振千 ,  张弛 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  齐洪侠 ,  高丽红

IPC: C07D211/90 ,  C07C303/44 ,  C07C309/29

CPC classification number: C07D211/90

Abstract: 本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，包括如下步骤：a)以酯作为溶剂溶解苯磺酸左旋氨氯地平粗品；b)析晶：缓慢滴加烷烃类反相溶剂析出晶体；c)搅拌过滤干燥得白色结晶性固体。本发明具有如下技术效果：1）本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，通过变换溶剂结晶体系，解决了苯磺酸左旋氨氯地平在空气中放置中，容易被氧化而生成杂质A而呈现淡黄色的技术问题，获得的产物具有很高的纯度，纯化后的苯磺酸左旋氨氯地平的纯度是约99.5%或更高；杂质A在所述纯化的苯磺酸左旋氨氯地平的量是约0.1%或更少。2）本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，反应收率很高，接近百分之九十。

公开(公告)号：CN109369443A

公开(公告)日：2019-02-22

申请号：CN201811305562.1

申请日：2018-11-05

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 张弛 ,  马振千 ,  牛明玉 ,  纪书林 ,  马立金 ,  齐洪侠

IPC: C07C231/24 ,  C07C233/63

Abstract: 本发明提供了一种新的那格列奈H晶型的制备方法，包括如下步骤：a)将那格列奈粗品溶于酯类溶剂；b)降温后加入晶种；c)加入烷烃类反溶剂，析出晶体；d)过滤、干燥得H晶型那格列奈白色晶体。本发明具有如下技术效果：1）本发明在那格列奈H晶型的制备中，更换溶剂体系，采用酯类溶剂/烷烃类溶剂体系，解决了现有技术中醇类溶剂和酮类溶剂产生新的未知杂质的问题。2）本发明采用极性溶剂加反相溶剂的体系进行结晶，解决了H晶型和B晶型析出条件比较相近的技术问题，得到了纯的H晶型产物。3）本发明的那格列奈H晶型的制备方法，反应收率很高，接近百分之八十五。

公开(公告)号：CN110272363A

公开(公告)日：2019-09-24

申请号：CN201910500537.7

申请日：2019-06-11

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 刘祥 ,  马振千 ,  牛明玉 ,  董小卫 ,  马立金 ,  黄维

IPC: C07C327/32 ,  C07C57/72 ,  C07C51/60 ,  C07C233/51 ,  C07C231/02

Abstract: 本发明提供了一种消旋卡多曲的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物（Ⅱ）与酰化试剂反应得到化合物（Ⅲ）；步骤二：将化合物（Ⅲ）与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物（Ⅳ）；步骤三：将化合物（Ⅳ）与硫代乙酸反应得到化合物（Ⅰ），即消旋卡曲多；步骤四：将化合物（I）精制得高纯度化合物（I）。本发明的方法工艺操作简单，制备的消旋卡多曲成品有关物质可控制任一单杂不高于0.10%，总杂不高于0.30%，且制备的M1为固态化合物易于纯化可避免已报道制备中间体为液态不易纯化的缺点，更适合工业化规模生产。

公开(公告)号：CN106243032A

公开(公告)日：2016-12-21

申请号：CN201610573829.X

申请日：2016-07-20

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 王伟 ,  牛明玉 ,  张沛 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  朱圣红 ,  马立金

IPC: C07D213/85

CPC classification number: C07D213/85

Abstract: 本发明提供了一种米力农的制备方法，包括如下步骤：以4-甲基吡啶(SM)为原料，在乙酸乙酯中，生成1-(4-吡啶基)-2-丙酮（式Ⅰ），然后在原甲酸三乙酯、乙酸、乙酸酐的作用下，生成1-乙氧基-2-（4-吡啶基）乙烯基甲基酮（式Ⅱ），最后在碱性条件下与氰基乙酰胺反应生成米力农。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN113735760A

公开(公告)日：2021-12-03

申请号：CN202010474334.8

申请日：2020-05-29

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 邓洪癸 ,  马振千 ,  单爱林 ,  马立金 ,  齐洪侠 ,  胡丽娜 ,  孙江峰

IPC: C07D211/60

Abstract: 本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，所述的制备方法，具体步骤如下：1）在还原剂和非质子溶剂存在下，将（S）‑哌啶‑2‑甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1；2）在N,N‑二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1）得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2；3）在N,N‑二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2）得到的中间体2与2,6‑二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3；4）将步骤3）得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；5）盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。本发明的方法，制得的产物纯度大于99.99%，该合成工艺反应条件温和、制备工艺简单、成本低廉、安全环保，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN111362816A

公开(公告)日：2020-07-03

申请号：CN202010156159.8

申请日：2020-03-09

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马振千 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  胡丽娜 ,  李洋 ,  黄亚萍

IPC: C07C217/18 ,  C07C213/08

Abstract: 本发明提供一种如式（1）所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤一：式（4）所示化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁醇在酸性条件下反应得到式（5）化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁烯；步骤二：式（5）所示化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁烯与式（6）化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式（7）化合物；步骤三：式（7）所示化合物在酸性条件下反应，得到式（1）粗品。本发明合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得。