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公开(公告)号：KR100469028B1
公开(公告)日：2005-07-07
申请号：KR1019970022566
申请日：1997-05-31
Applicant: 주식회사 씨앤드씨신약연구소
IPC: C07D403/06 , A61K31/40
Abstract: 본 발명은 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 신규한 트롬빈 억제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 경구투여에 의해서도 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 일반식 (I) 의 방향족 아미딘 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 활성성분으로서 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 일반식 또는 의 그룹을 나타내며, 여기에서 R
1 은 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아르알콕시카보닐 또는 일반식 (a) 의 래디칼을 나타내며,
여기에서
B 는 산소 또는 황을 나타내고,
R
11 및 R
12 는 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬카보닐옥시, 디알킬아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
g는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R
2 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내며,
R
3 는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 또는 일반식 (b) 의 래디칼을 나타내고,
여기에서
R
13 및 R
14 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
h는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
일반식 의 그룹은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 디하이드로벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택되며,
A는 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 및 알콕시카보닐알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 C
2 -C
4 알킬렌 그룹을 나타내고,
W는 하기 일반식 (c), (d) 또는 (e) 의 그룹을 나타내며,
여기에서
o, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R
4 , R
5 및 R
6 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내거나, 하기 일반식 (f), (g) 또는 (h) 의 래디칼을 나타내며,
여기에서,
R
15 , R
16 , R
17 및 R
18 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고,
R
19 및 R
20 은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
r은 0 내지 3 의 정수이고;
Y 는 수소, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, 여기에서 이 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환은 산소, 할로겐, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환, 및 하기 일반식 (i), (j) 및 (k) 의 래디칼로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 환중의 어느 위치에서나 치환될 수 있으며,
여기에서,
R
21 및 R
22 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내고,
R
23 및 R
24 는 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며,
R
25 , R
26 및 R
27 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 티오, 아미노, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고,
s 는 0 내지 3 의 정수이며,
t는 0 내지 6 의 정수이고,
u 는 0 내지 8 의 정수이며,
n은 0 내지 2 의 정수이고,
상기 정의중에서 g, h, o, p, q, r, s, t 및 u 가 3 이상의 수인 경우에 해당하는 알킬렌쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.-
公开(公告)号：KR1019970074779A
公开(公告)日：1997-12-10
申请号：KR1019970022566
申请日：1997-05-31
Applicant: 주식회사 씨앤드씨신약연구소
IPC: C07D403/06 , A61K31/40
Abstract: 본 발명은 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 신규한 트롬빈 억제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 경구투여에 의해서도 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)의 방향족 아미딘 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 활성성분으로서 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 일반식
의 그룹을 나타내며, 여기에서 R
1 은 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아르알콕시카보닐 또는 일반식(a)의 래디칼을 나타내며,
여기에서 B는 산소 또는 황을 나타내고, R
11 및 R
12 는 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 알킬카보닐옥시, 디알킬아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, g는 0 내지 3의 정수를 나타내고, R
2 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복시, 아미노카보닐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내며, R
3 는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노, 아미노알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 또는 일반식(b)의 래디칼을 나타내고,
여기에서 R
13 및 R
14 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, h는 0 내지 3의 정수를 나타내고, 일반식
의 그룹은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 디하이드로벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택되며, A는 카복시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 및 알콕시카보닐알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 C
2 -C
4 알킬렌 그룹을 나타내고, W는 하기 일반식(c), (d) 또는 (e)의 그룹을 나타내며,
여기에서 o, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, R
4 , R
5 및 R
6 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 카복시, 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내거나, 하기 일반식(f), (g) 또는 (h)의 래디칼을 나타내며,
여기에서, R
15 , R
16 , R
17 및 R
18 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 아미노카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고, R
19 및 R
20 은 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, r은 0 내지 3의 정수이고; Y는 수소, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, 여기에서 이 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환은 산소, 할로겐, 니트로, 알킬, 하롤알킬, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환, 및 하기 일반식(i), (j) 및 (k)의 래디칼로 구성도니 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 환중의 어느 위치에서나 치환될 수 있으며,
여기에서, R
21 및 R
22 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐을 나타내고, R
23 및 R
24 는 각각 독립적으로 수소, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 추가의 3- 내지 7-언 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환과 융합될 수 있는 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, R
25 , R
26 및 R
27 은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 티오, 아미노, 카복시, 아미노카보닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아릴 설포닐 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 3- 내지 7-원포화 또는 포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 나타내고, s는 0 내지 3의 정수이며, t는 0 내지 6의 정수이고, u는 0 내지 8의 정수이며, n은 0 내지 2의 정수이고, 상기 정의중에서 g, h, o, p, q, r, s, t 및 u가 3 이상의 수인 경우에 해당하는 알킬렌쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
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