公开(公告)号：AR032130A1

公开(公告)日：2003-10-29

申请号：ARP000104188

申请日：2000-08-11

Applicant: VERTEX PHARMA

Inventor： LEDEBOER MARK ,  CAO JINGRONG ,  HALE MICHAEL R ,  GREEN JEREMY ,  BEMIS GUY ,  GRILLOT ANNE-LAURE ,  SALITURO FRANCISCO G ,  HARRINGTON EDMUND M ,  GAO XINGTAO ,  BAKER CHRISTOPHER

IPC: A61K31/341 ,  A61K31/4155 ,  A61K31/4192 ,  A61K31/42 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/4545 ,  A61K31/506 ,  A61K31/5377 ,  A61P1/04 ,  A61P1/16 ,  A61P1/18 ,  A61P3/10 ,  A61P7/02 ,  A61P7/04 ,  A61P7/06 ,  A61P9/00 ,  A61P9/10 ,  A61P11/02 ,  A61P11/06 ,  A61P13/12 ,  A61P17/00 ,  A61P17/06 ,  A61P19/02 ,  A61P19/08 ,  A61P19/10 ,  A61P21/02 ,  A61P21/04 ,  A61P25/00 ,  A61P25/14 ,  A61P25/16 ,  A61P25/28 ,  A61P29/00 ,  A61P31/00 ,  A61P35/00 ,  A61P35/02 ,  A61P37/00 ,  A61P37/02 ,  A61P37/06 ,  A61P37/08 ,  A61P43/00 ,  C07D413/04 ,  C07D413/14 ,  C07D401/04 ,  C07D405/04 ,  C07D403/04

Abstract: Un compuesto inhibidor de quinasas, de formula (1) en donde: X-Y-Z es seleccionado de uno de los restos de formulas (2) a (6); R1 es H, CONH2, T(n)-R, o T(n)-Ar2; R es un grupo alifático o alifático sustituido; n es 0 o 1; T es C(=O), CO2, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 o CH2; cada R2 es seleccionado independientemente de hidrogeno, -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -CH2NHR, -CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -arilo, -arilo sustituido, -CH2(arilo), -CH2(arilo sustituido), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2(heterociclilo), -CH2(heterociclilo sustituido), -(heterociclilo), o -(heterociclilo sustituido); cada R3 es seleccionado independientemente de hidrogeno, R, COR, CO2R o S(O)2R; G es R o Ar1; Ar1 es arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, en donde Ar1 es fusionado opcionalmente a un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente no saturado o completamente no saturado que contiene 0-3 heteroátomos; Q-NH se selecciona de las formulas (7) u (8), en donde el H de Q-NH es reemplazado opcionalmente por R3; A es N o CR3; U es CR3, O, S, o NR3; Ar2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde Ar2 es fusionado opcionalmente a un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente no saturado o completamente no saturado que contiene 0-3 heteroátomos; en donde cada átomo de carbono sustituible en Ar2, incluyendo el anillo fusionado si está presente, está opcionalmente e independientemente sustituido por halo, R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, o NHS(O)2R, y en donde cada carbono saturado en el anillo fusionado está además opcionalmente e independientemente sustituido por =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, o =NR; y en donde cada átomo de nitrogeno sustituible en Ar2 está opcionalmente sustituido por R, COR, S(O)2R, o CO2R; siempre que cuando G es fenilo, X-Y-Z es N-O-CR2, A es N, y R2 es metilo, R1 no es hidrogeno o COCH3. Estos compuestos son inhibidores de quinasas proteicas, particularmente inhibidores de JNK, una quinasa proteica mamaria implicada en la proliferacion celular, la muerte celular y la respuesta a estímulos extracelulares. Métodos para producir estos inhibidores. Composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la formula (1) y métodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento y la prevencion de varios trastornos.