公开(公告)号：AR045010A1

公开(公告)日：2005-10-12

申请号：ARP040102352

申请日：2004-07-02

Applicant: VERTEX PHARMA

Inventor： MARTINBOROUGH ESTER ,  TERMIN ANDREAS PETER ,  WILSON DEAN MITCHELL ,  ZIMMERMANN NICOLE ,  GONZALES JESUS E III ,  NEUBERT THIMOTHY

IPC: C07D239/42 ,  C07D239/48 ,  C07D401/04 ,  C07D401/12 ,  C07D403/04 ,  C07D403/12 ,  C07D405/04 ,  C07D405/12 ,  C07D409/04 ,  C07D413/04 ,  C07D409/14 ,  A61K31/505 ,  A61K31/506 ,  A61P25/00 ,  A61P25/02 ,  A61P25/08 ,  A61P25/22 ,  A61P25/24 ,  A61P25/28 ,  A61P21/00

Abstract: Composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos del presente y métodos par usar las composiciones en el tratamiento de varios desórdenes que afectan al sistema nervioso. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el cual: R1, y R2 son, cada uno, independientemente hidrógeno, o un grupo sustituido opcional seleccionado entre un alifático C1-6, un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; o un anillo saturado o parcial no saturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno oxígeno o azufre o R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo R1, R2, o cualquier anillo formado por R1 y R2 tomados conjuntamente, son , cada uno, independientemente, sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de carbono con 0-4 ocurrencias de -R5, y uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con -R6; el anillo A es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo saturado o insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno sustituido en uno o más átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7, y en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia R3, R4, R5, y R7 es independientemente Q-Rx; donde Q es un enlace o es C1-6 donde hasta dos unidades Metileno no adyacentes de Q son opcionalmente reemplazadas por CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S, o NR; y cada ocurrencia de Rx es independientemente seleccionada entre R', halógeno, NO2, CN; donde cada ocurrencia de R es independientemente seleccionada entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido C1-6; y cada ocurrencia de R' es independientemente seleccionada entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-8, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterocíclico que tiene 3-10 átomos en el anillo, o donde R y R' tomados conjuntamente con el o los átomo(s) al cual o a los cuales están ligados, o dos ocurrencias de R' tomadas conjuntamente con el o los átomo(s) al cual ellos están ligados, forman un anillo cicloalquilico, heterocíclico, arílico o heteroarílico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y cada ocurrencia de R6 o R8 es independientemente R', -COR', -CO2(alifático C1-6), -CON(R')2, o -SO2R', con el próximo de que R3 esté ligado al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo que no sea oxígeno, y con el provisto de que: a)cuando el anillo A es fenilo no sustituido, R3 es metilo, y R4 es =S, -SMe, entonces R1 y R2 tomados conjuntamente no pueden ser N-morfolino, N-pirrolidinilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido; b) cuando el anillo A es N-morfolino, R3 es H, y R4 es Cl o Me, entonces R1 no es Et, cuando R2 es 4-Cl-fenil, o R1 y R2, tomados conjuntamente, no pueden ser N-morpholino; c) cuando el anillo A es N-pirrolidinilo y R3 es H, entonces: i) cuando R4 es -N(CH3)COPh, entonces R1 y R2, tomados conjuntamente, no pueden ser pirrolidinilo; y ii) cuando R4 es Cl, entonces R1 no es Et, cuando R2 es 4-Me-fenilo; d) cuando el anillo A es N-piperidinil, R3 hidrógeno, y R4 es metilo, entonces R1 y R2, tomados conjuntamente, no pueden ser piperidinil; e) cuando el anillo A es opcionalmente piperazidil, R3 es hidrógeno, y R4 es cloro, entonces cuando R1 es Et, entonces R2 no es 4-Cl-finilo, 4-Me-fenilo, o 4-F-fenilo, o R1 y R2, tomados conjuntamente no pueden ser tiomorfolino; f) cuando el anillo A es 2,5-dimetil-1H-pirrolidin-1-il, R3 es hidrógeno, y R4 es OMe, entonces R1 es Me, R2 no es benzilo; g) cuando el anillo A es 1-oxido-4-tiomorfolinilo, R3 es hidrógeno, y R4 es OEt, entonces R1 y R2, tomados conjuntamente, no pueden ser piperocinilo; h) cuando R3 es CH3 u opcionalmente sustituido R1 es hidrógeno, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, metilo, etilo, COR', NR', o CONHR', y R4 es =S, ME, SME, o SCH2CO2Me, SCH2CN, entonces el anillo A no es fenilo o 4-Cl-fenilo no sustituido; i) cuando R3 es CH3, R1 es hidrógeno, R2 es etilo, y R4 es hidrógeno entonces el anillo A no es N-pirrolidinilo, piperacin-1-ilo, N-morfolinilo, o 1-piperidinilo; j) cuando R3 es N(R')2, R1 es hidrógeno R2 es 3-, 5-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, metilo, o opcionalmente sustituido, ciclohexil, 3-Cl, 4-OME-bencilo, 4-Ac-fenilo, etilo, i-propilo, 4-OEt-fenilo, 4-OMe-fenilo, bencilo, o (CH2)OR, y R4 es CH3, hidrógeno, SMe, entonces el anillo A es fenilo no sustituido, piperidinilo, piperacinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 5,8-dihidro-1,7-naftiridino-7(6H)-il, o 5,6-dihidro-8-imidiazo[1,2-a]piracin-7-ilo; k) cuando R3 es -CH=CHN(CH3)2, CH3, -(CH2)2-N-morfolino, -(CH2)2-OMe, -(CH2)2-OH, -CH2OMe, n-butilo, piridin-2-ilmetil, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, CH2SO2Me, -(CH2)2-NMe2, -(CH2)2-N-(4-metilpiperacilo), -(CH2)2-NH-piridin-3-ilo, -(CH2)2-NH-CH2-piridin-3-ilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 5-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 3,4-(metilendioxi)fenil, -CH2=CH2, -CH=CH2, o -CH(CN)COOEt, R1 es hidrógeno, R2 es bencilo o etilo opcionalmente sustituido, R4 es SMe o hidrógeno, entonces el anillo A no es fenilo sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; l) cuando R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, R3 es Me o fenilo no sustituido, entonces R4 no es SMe, =S, Me, o fenilo no sustituido; m) cuando R1 es hidrógeno y R2 es benzilo opcionalmente sustituido, entonces R3 no es 3,4,5-trimetoxifenilo; n) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, el anillo A es (2-fluorofenilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo, R3 es etilo o 2-etoxietilo, entonces R4 no es hidrógeno; o) cuando R1 es hidrógeno, R2 es benzoilo, entonces R3, R4, y el anillo A no son simultáneamente fenilo no sustituido; p) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, el anillo A es 4-(4'-morfolinil)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, 4-(4-(4-fluorofenil)-piperacil)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, 4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)amino-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, 4-(N-pirrolidinil)-5-metil-2-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-ilo, o fenil no sustituido, R3 es metilo, entonces R4 no es metilo o SMe; q) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 no es metilo, R4 es =S o fenilo no sustituido, entonces el anillo A no es fenilo no sustituido; r) cuando R1 y R2 tomados conjuntamente forman un anillo a N-pirrolidinilo, R3 es -NHCH2(4-trifluorometilfenil), R4 es H, entonces el anillo A no es N-pirrolidinil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenilo, tiofen-3-ilo, o tiofen-2-ilo.

公开(公告)号：AR045445A1

公开(公告)日：2005-10-26

申请号：ARP040102793

申请日：2004-08-05

Applicant: VERTEX PHARMA

Inventor： WILSON DEAN MITCHELL ,  TERMIN ANDREAS PETER ,  NEUBERT THIMOTHY ,  WANG JIAN ,  ZHANG YULIAN

IPC: A61K31/517 ,  A61K31/5377 ,  A61P25/00 ,  A61P29/00 ,  C07D239/70 ,  C07D239/91 ,  C07D401/04 ,  C07D401/14 ,  C07D403/04 ,  C07D405/12 ,  C07D413/02 ,  C07D471/04 ,  C07D495/04 ,  C07D239/94 ,  C07D403/12 ,  C07D413/04 ,  A61P25/06 ,  A61P25/08 ,  A61P25/22 ,  A61P25/24 ,  A61P25/28

Abstract: La presente se refiere para el tratamiento de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia generales, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, miotonia, ataxia, esclerosis múltiple. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: p es 0, 1 ó 2; X1, X2, X3 y X4 se seleccionan, cada uno de modo independiente, de NR3, C=O, CHR4, S, O, S=O o SO2; R1 y R2 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C16, un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R1, R2 o cualquier anillo formado por R1 y R2 tomados juntos están opcionalmente sustituidos cada uno, de modo independiente, en uno o varios átomos de carbono con 0-4 apariciones de -R5 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6; Anillo A es un anillo arilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclicos de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 0-5 apariciones de -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada aparición de R4, R5 y R7 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazados por CO, CO2, COCO, CNR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S o NR; cada aparición de Rx se selecciona de modo independiente de R', halógeno, NO2 o CN; cada aparición de R se selecciona del modo independiente de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R' se selecciona de modo independiente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-8, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos de anillo o en donde R y R' tomados junto con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidas, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y cada aparición de R3, R6 o R8 es, de modo independiente, R', -COR', -CO2(alifático C1-6), -CON(R')2 o -SO2R'; con la condición de que: a) R1 no sea hidrógeno cuando R2 es indazol-3-ilo opcionalmente sustituido; b) R1 no sea hidrógeno cuando R2 es pirazol-3-ilo opcionalmente sustituido; c) R1 no sea hidrógeno cuando R2 es 1,2,4-triazol-3-ilo; d) cuando p es 1, entonces: i) cuando R1 y R2, tomados con el átomo de nitrógeno, es N-morfolino y Anillo A es fenilo insustituido, entonces X1, X2, X3, y X4 no sean, respectivamente: a) CH2, CH(CH2)Ph, NR3 y CHCH3; b) CH2, CH2, CH2 y S; c) CH2, S, CH2 y S; d) CH2, CH2, S y CH2; e) CH2, CHMe, S y CH2; o f) CHMe, CH2, N(CH2)Ph y CH2; ii) R1 no sea hidrógeno y R2 no sea CH2Ph, (CH2)2O(CH2)2OH o -CH2(1,3-benzodioxol-5-il) cuando el Anillo A es imidazol-1-ilo; iii) cuando R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es N-piperidinilo, entonces: a) cuando X1, X2 y X3 son CH2 Y CH4 es S, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; y b) cuando X1, X2 y X4 son CH2; y X3 es S, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; iv) cuando R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es N-piperizinilo, X1, X2 y X3 son CH2, y X4 es S, entonces el Anillo A no sea 3-NO2Ph, 4-piridinilo o fenilo insustituido; v) cuando uno de X1, X2, X3 o X4 es NR3 y los otros de X1, X2, X3 o X4 son cada uno CH2 y R1 y R2 son cada uno Me, H, CH2Ph o (CH2)2NMe2, entonces el Anillo A no sea pirid-2-ilo sustituido en la posición (6); vi) cuando X1, X2 y X3 son cada uno CH2, X4 es S, R1 es H y R2 es -CH-C:::CH, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; vii) cuando X1 es NMe; X2, X3 y X4 son cada uno CH2, R1 es H y R2 es fenilo insustituido, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; y viii) cuando X1, X2 y X4 son cada uno CH2, X3 es S, R1 y R2 son cada uno Me, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; y e) cuando o es 0, entonces: i) cuando X1 es CH2, X2 es NR3, X3 es C=O; o X1 es C=O, X2 es ChR4 y X3 es NR3; o X2 es NR3, X2 es C=O, y X3 es CHR4; o X1 es CH2, X2 es O y X3 es C=O, entonces cuando R1 es hidrógeno y R2 es fenilo insustituido o -CH2CH2Cl o cuando R1 y R2, tomados juntos forman piperazinilo, morfolino, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, entonces el Anillo A no es piperidinilo, piperazinilo, morfolino o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; ii) cuando X1 es CHR4, X2 es SO2 y X3 es CHR4 y R1 y R2, tomados juntos son piperazinilo, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; iii) cuando X1 y X2 son CHR2, X3 es O, R1 es hidrógeno y R2 es - C(=O)CH3, entonces el Anillo A no sea furilo sustituido; iv) cuando X1 es S, X2 es CHR4, X3 es CHR4; o X1 es CHR4, X2 es S y X3 es CHR4; o X1 y X2 son CHR4 y X3 es S, entonces el Anillo A no sea morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo ligado con N opcionalmente sustituido o no sea fenilo insustituido o ciclopropilo; v) cuando X1 es CHR4, X2 es NR3, X3 es CHR4 y R1 y R2 son ambos metilo, entonces el Anillo A no sea 6-metil-2-piridilo; vi) cuando X1 es NR3, X2 es C=O, X2 es NR3 y R1 y R2 son ambos metilo, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; y vii) cuando X1 y X2 son CHR4, X3 es NR3, R1 es hidrógeno y R2 es fenilo insustituido, entonces el Anillo A no sea fenilo insustituido; y además, con la condición de que: a) cuando cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CHR4 y p es 0 ó 1, entonces al menos un r4 sea distinto de hidrógeno; b) cuando cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CHR4 y el Anillo A es un grupo piperizinilo sustituido o insustituido, entonces al menos un R4 sea distinto de hidrógeno; c) cuando cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CHR4, R1 es hidrógeno y R2 es 1H-indazol-3-ilo, 7-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 5,7-difluoro-1H-indazol-3-ilo o 5-metil-1H-pirazolilo y el Anillo A es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con Cl o CF3, entonces al menos un R4 sea distinto de hidrógeno; y d) 5(6H)-quinazolinona, 4-anilino-7,8-dihidro-2,7-difenil- y 5(6H)-quinazolinona, 4-anilino-7,8-dihidro-7,7- dimetil-2-fenil- quedan excluidos.