公开(公告)号：CN110483341A

公开(公告)日：2019-11-22

申请号：CN201910664475.3

申请日：2019-07-23

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 袁超伟 ,  毛延军 ,  唐小伍 ,  陈冬 ,  陈烁 ,  吴东平 ,  杨小平 ,  李琼 ,  于凌波 ,  徐艳

IPC: C07C303/40 ,  C07C311/53 ,  C07C311/06

Abstract: 本发明涉及一种1-氰基-N-甲基甲磺酰胺的合成方法。主要解决现有方法原料昂贵难于实现工业化的技术问题。本发明通过五步合成，第一步，将Boc酸酐以及4-N,N二甲基吡啶加入甲磺酰甲胺的二氯甲烷溶液中，反应处理得到化合物2；第二步，低温滴加二异丙基胺基锂搅拌，滴加碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液，低温（-65℃～-78℃）反应经处理后得到化合物3；第三步，将化合物3溶解在四氢呋喃中，加入氨水，反应完毕后处理得到化合物4；第四步，低温加入草酰氯，1-甲酰胺-N-叔丁氧羰基-甲基甲磺酰胺的四氢呋喃溶液，反应完毕后经处理得到化合物5；第五步，将化合物5和氢氧化钾溶解在甲醇和水的混合溶液中，加热搅拌12～16小时后经处理得到目标产品。

公开(公告)号：CN101081851B

公开(公告)日：2012-05-09

申请号：CN200610027069.9

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  曲立强 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D487/10 ,  C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种α-氮杂螺环类药物模板的合成方法。该改进的工艺方法是将带有胺基保护基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2-哌啶甲酸(m＝2)衍生物通过酰胺化、氧化、烷基化、氢化等四步反应得到α-氮杂螺环类药物模板(目标化合物I)，结构式如下：化合物I其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此处m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2为氮原子上的取代基，如氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此处PG1与PG2可以相同也可以不同。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的α-氮杂螺环类药物模板的合成方法。

公开(公告)号：CN102070634B

公开(公告)日：2013-04-10

申请号：CN200910201862.X

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 何雷 ,  张宗烈 ,  吴滨 ,  杨建新 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  尹云星 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷及其衍生物的制备方法。主要解决现有合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-3-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯或丙烯醛进行麦克尔加成反应得到N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯或N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原关环反应得到带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷或带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷，带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷在有机溶剂中，加入还原剂得到带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN102070634A

公开(公告)日：2011-05-25

申请号：CN200910201862.X

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 何雷 ,  张宗烈 ,  吴滨 ,  杨建新 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  尹云星 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷及其衍生物的制备方法。主要解决现有合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-3-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯或丙烯醛进行麦克尔加成反应得到N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯或N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原关环反应得到带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷或带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷，带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷在有机溶剂中，加入还原剂得到带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN100345851C

公开(公告)日：2007-10-31

申请号：CN200410015612.4

申请日：2004-01-02

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 徐艳 ,  殷正权 ,  宗夕根 ,  吴益明 ,  彭作中 ,  施一峰 ,  马汝建 ,  李革

IPC: C07D471/10 ,  C07D221/00 ,  C07D209/00

Abstract: 本发明涉及一类以“螺[2，3-二氢-吲哚-3，4＇-哌啶]-5-甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法。其化学结构式如下所示，上式中，R1、R2为H或氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、芴氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基氧羰基(Alloc)等。该类模板化合物可用于筛选得到生物活性更好的药物前体。

公开(公告)号：CN1640876A

公开(公告)日：2005-07-20

申请号：CN200410015612.4

申请日：2004-01-02

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 徐艳 ,  殷正权 ,  宗夕根 ,  吴益明 ,  彭作中 ,  施一峰 ,  马妆建 ,  李革

IPC: C07D471/10

Abstract: 本发明涉及一类以“螺[2，3－二氢－吲哚－3，4’－哌啶]－5－甲酸”为核心的螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法。其化学结构式如下所示：化合物I式中，R1、R2为H或氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)、芴氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙基氧羰基(Alloc)等。该类模板化合物可用于筛选得到生物活性更好的药物前体。

公开(公告)号：CN102070633B

公开(公告)日：2013-04-10

申请号：CN200910201861.5

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗烈 ,  吴滨 ,  王贝贝 ,  何雷 ,  杨建新 ,  林源智 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  钱占山 ,  尹云星 ,  施一峰 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN102070633A

公开(公告)日：2011-05-25

申请号：CN200910201861.5

申请日：2009-11-24

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司 ,  天津药明康德新药开发有限公司

Inventor： 张宗烈 ,  吴滨 ,  王贝贝 ,  何雷 ,  杨建新 ,  林源智 ,  李少军 ,  虞爱加 ,  钱占山 ,  尹云星 ,  施一峰 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉

IPC: C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

公开(公告)号：CN101081851A

公开(公告)日：2007-12-05

申请号：CN200610027069.9

申请日：2006-05-30

Applicant: 上海药明康德新药开发有限公司

Inventor： 唐飞宇 ,  曲立强 ,  徐艳 ,  马汝建 ,  陈曙辉 ,  李革

IPC: C07D487/10 ,  C07D471/10

CPC classification number: Y02P20/55

Abstract: 本发明涉及一种α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。该改进的工艺方法是将带有胺基保护基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2－哌啶甲酸(m＝2)衍生物通过酰胺化、氧化、烷基化、氢化等四步反应得到α－氮杂螺环类药物模板(目标化合物I)，结构式如化合物I，其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此处m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2为氮原子上的取代基，如氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此处PG1与PG2可以相同也可以不同。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。