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    COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIDINTIAZOLES COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA ROCK Y OTRAS PROTEINAS QUINASA
    9.
    发明专利
    COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIDINTIAZOLES COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA ROCK Y OTRAS PROTEINAS QUINASA 未知

    公开(公告)号：AR043057A1

    公开(公告)日：2005-07-13

    申请号：ARP030103973

    申请日：2003-10-30

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： CAO JINGRONG ,  GAO HUAI ,  GREEN JEREMY ,  MARHEFKA CRAIG

    IPC: C07D409/04 ,  C07D409/14 ,  C07D417/04 ,  C07D417/14 ,  A61K31/4436 ,  A61K31/4523 ,  A61K31/4427 ,  A61K31/506 ,  A61P35/00 ,  A61P29/00 ,  A61P31/00 ,  A61P37/00 ,  A61P43/00 ,  C07D213/53 ,  C07D333/36

    Abstract: La presente se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteínas quinasa, además, provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos a compuestos, y métodos para la utilización de las composiciones para el tratamiento de varias enfermedades, condiciones o trastornos proliferativos, inflamatorios, autoinminológicos, neurodegenerativos y usos de los mismos como quimioterapéuticos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque B es una de las estructuras (2), (3), (4), R1 es halógeno, CN, NO2, o VmR; Z1 y Z3 son cada uno independientemente N o CRZ, y Z2 es N o CR1, con la condición de que provided that Z1, Z2 y Z3 no sean simultaneamente N; cada vez que RZ está presente, es independientemente halógeno, CN, NO2, o UnR'; R2 es UnR'; X1 y X2 son cada uno independientemente CR4 o N; cada vez que R4 está presente, es independientemente halógeno, CN, NO2, o VmR; cada vez que está presente, U o V es independientemente una cadena alquilideno C1-6 opcionalmente substituida, donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2NR-, -PO-, -PO2- o -POR-; m y n son cada uno independientemente 0 o 1; cada vez que está presente, R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente substituido; y cada vez que está presente R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente substituido, un anillo arilo C1-6 opcionalmente substituido, un anillo heteroarilo opcionalmente substituido que tiene de 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo opcionalmente substituido, que tiene de 3-10 átomos en el anillo; o R y R', dos R presentes; o dos R' presentes se toman junto con el/los átomo/s a los cuales están unidos para formar un anillo opcionalmente substituido de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; Q1 es -CO-, -SO2-, -CONR-, o -SO2NR-; R3 es Q2-Ar, o R2 y Q1-R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el grupo cíclico (5): donde s es 1 o 2, cada vez que está presente Y es independientemente, según la valencia y estabilidad lo permitan, -CO-, -CS-, -SO2-, -O-, -S-, -NR5 -, o -C(R5)2-, y R5 es UnR'; Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-6, donde hasta dos unidades de metileno de la cadena son opcional e independientemente reemplazadas por -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR'-; y donde cada átomo de carbono en una o más unidades metileno está opcionalmente substituido con una o R6 presentes, donde cada vez que está presente R6 es independientemente halógeno, CN, NO2, o UnR', o dos R6 presentes, o R' y R6, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo opcionalmente substituido de 3 6 miembros, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente un anillo monocíclico que tiene de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico que tiene de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que tiene de 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; donde Ar1 y Ar2 están cada uno opcionalmente substituido con 0-5 TR7 presentes independientes; donde T es un enlace o es una cadena C1-C6 alquilideno donde hasta dos unidades metileno de T están opcionalmente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-,-CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada vez que aparece R7 es independientemente R', halógeno, NO2, o CN; con la condición de que: I) Para los compuestos descriptos donde B es de la estructura (2) se aplican una o más de, o todas las siguientes condiciones: A) para los compuestos que tienen la estructura (6): i) cuando R1 es Cl, y R2 es -CH(CH3)COOCH3 o hidrógeno, entonces Q1-R3 no es -CO(fenilo no substituido), -CO(2-furilo no substituido), o -COCH2(fenilo no substituido); ii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -CO-, entonces R3 no es: a) fenilo substituido con 4-O(CH2)4-7CH3 o 4-(CH2)4-7CH3; b) fenilo substituido con 2-Cl, 4-NO2, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 3-I, 3-CH3, 4-OCH3, 3-NO2, o 4-I; c) 2,6-OCH3-fenilo d) (5-Cl, 3-CH3, 1-fenil)-pirazol-4-ilo; o e) 4-OnBu-fenilo, -CH2O(2-F-fenilo), -(CH2)2fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, 4-CH3-fenilo, -CH2O(2-CH3-fenilo), 3-OCH3-fenilo, 2-(2,5-dimetoxilfenil)quinolin-4-ilo, -NH-(4-Cl-fenilo), -NH-(3,4-diclorofenilo), (2-CO2H, 3-NO2)-fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, -CH=CH-fenilo, 4-F-fenilo, C(CH3)2O-(4-Cl-fenilo), -NH(3-Cl-fenilo), -NHfenilo, fenilo no substituido, 3,4,5-OCH3-fenilo, 4-NO2-fenilo, 4-ciclopentoxi-fenilo, -(CH2)3fenilo, -(triciclo[3.3.1.13,7]decan-1-ilo, -CH2O-(3-CH3-fenilo), 3-NO2-fenilo, -ciclopropil-(4-tert-butil-fenilo), 2,3-OCH3-fenilo, 1,3-benzodioxo-5-ilo, -CH2-O-(4-F-fenilo), o 3-Br-fenilo; iii) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es -CSNH-, entonces R3 no es 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-glucopiranosilo; iv) cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, y Q1 es SO2, entonces R3 no es fenilo no substituido, bencilo no substituido, naftilo no substituido, fenilo substituido con para-NHCOCH3, para-NH2, o para-CH3; y v) cuando R1 es hidrógeno, R2 es -CH2CH-CH2, y Q1 es CO, entonces R3 no es 4-OCH3-fenilo, naftilo no substituido, -NH-(4-OCH3-fenilo), 3,5-OCH3-fenilo, CH2Ofenilo, -CH2-tiofen-2-ilo, o -CH(fenilo)(CH2CH3); y vi) cuando R1 es hidrógeno, R2 es CH2CH3, y Q1 es CO, entonces R3 no es 2,4-Cl-fenilo; y B) para los compuestos que tienen la estructura (7): cuando R2 es hidrógeno o CH3, y Q1 es -CO-, entonces R3 no es -OCH2CH2OCH2fenilo; II) Para los compuestos descriptos, donde B es de fórmula (3) se aplican una o más de, o todas las siguientes condiciones: A) para los compuestos que tienen la estructura (8); i) cuando R3 es Q2-Ar1, y Q2 es un enlace entonces Ar1 no es uno ni más de uno de los siguientes: fenilo no substituido o fenilo substituido con 2-Br; 2-Cl; 2-I; 2,6-F; 3,5-OCH3; 3,4,5-OCH3; 2,4-OCH3; 3,4-CH3; 2,5-Cl; 3,4,-OCH3; 2-Cl, 5-NO2; 3,5-Cl; 3-O(CH2)4CH3, 3-O-n-butilo, 3-CF3, 3-OCH3, 3-Br; 3-NO2; 3-CH3; 3-O-fenilo; 3-Cl; 4-N(CH3)2; 4-N(CH2CH3)2; 4-SO2N(R')2; 4-CN; 4-COOCH3; 4-C(O)fenilo; 4-fenilo; 4-tert-butilo, 4-O-fenilo; 4-O-isopropilo; 4-OCH3; 4-OCH2CH3; 4-O-n-butilo; 4-Cl; 4-Br; 4-F; 4-CH3; 4-NO2; 4-Cl; 3-NO2, 4-morfolino; 3-NO2, 2,5-dioxopirrolidinilo, o 4-piperidinilo; y ii) R3 no es uno ni más de uno de los siguientes grupos: fórmula (9), fórmula (10), -CH-CH(tiofen-2-ilo), -CH-CH-fenilo no substituido, -CH2(3-NHCOPh-fenilo), -6-bromo-2-(4-etilfenil)-4-quinolinilo, -CH2-pirrolidina, ciclohexilo no substituido, bencilo no substituido, furan-2-ilo no substituido, -CH-CH(3-NO2fenilo), -CH-CH(4-NO2-fenilo), -CH2-naftilo, naftilo no substituido, tiofeno no substituido, ciclopropilo no substituido, 1,4-benzodioxin, 2-oxo-1-benzopirano, 4-oxo-1-benzopirano, 2-tienil-quinolin-4-ilo, 3-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-Br-(tiofen-2-ilo), 5-Cl-(tiofen-2-ilo), 5-NO2(tiofen-2-ilo), 5-NO2(furan2-ilo), 2,5-Cl-(tiofen-3-ilo), -CH-CH-(5-NO2-tiofen-2-ilo), 5-NO2-(benzotiofen-2-ilo), 3-OCH3-(naft-2-ilo), -CH2O(2,4-Cl-fenilo), -(CH2)2S-fenilo, 2-fenil-quinolin-4-ilo, -CH2O(4-Cl-fenilo), -CH2CH2-3-(4-Cl-fenil)-1-fenil-1-fenil-1-H-pirazol-4ilo, o -CH2(1,3-dioxoisoindol); y B) para los compuestos que tienen la estructura (11): i) cuando R1 es Cl, y X1 es C-Cl, entonces R3 no es NHSO2-(2-CF3-fenilo) o -NHSO2-(2,6-dimetoxi-fenilo); ii) cuando R1 es CH3, y X1 es C-CH3, entonces R3 no es un indol opcionalmente substituido o dihidroindol opcionalmente substituido; y C) para compuestos de la fórmula general (1), cuando Z1, Z2 y Z3 son, cada uno, CH, R1 es H, X1 es CH y X2 es C-COOCH3, entonces R3 no es 2-(4-etil-fenil)-6-bromo-quinolin-4-ilo; y III. Para los compuestos descriptos anteriormente, donde B es de fórmula (4) se aplican una o más de, o todas las siguientes condiciones: A) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X2 es N, X1 is CH, Q1 es -CONR-, y R2 es hidrógeno o -CH3, entonces R3 no es piridilo opcionalmente substituido, tiazol-4-ilo opcionalmente substituido, -CH2piridilo, benzimidazol-4-ilo, quinolin-2-ilo, 1-bromo-isoquinolin-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftiridin-2-ilo opcionalmente substituido, o fenilo substituido con -CH2piperidinilo; y B) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X2 es N, X1 es CH, Q1 es SO2, y R2 es hidrógeno, entonces R3 no es fenilo substituido con la estructura (12) donde R'' es hidrógeno o -COCH3; C) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X1 es C-CO2H, X2 es CH, R2 es hidrógeno, y Q1 es SO2, entonces R3 no es 2-CH3-fenilo; y D) cuando Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH, X1 es CH, X2 es N, R2 es hidrógeno, y Q1 es CO, entonces R3 no es 5-metoxi-6-trifluorometil-1H-indol.

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