公开(公告)号：CN115611817A

公开(公告)日：2023-01-17

申请号：CN202110794893.1

申请日：2021-07-14

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  常森 ,  张颖 ,  易晓清 ,  曹丽丽

IPC: C07D239/60

Abstract: 本发明提供了阿格列汀甲醚杂质(2‑((6‑甲氧基‑3‑甲基‑2,4‑二羰基‑3,4‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)甲基)苄腈)的合成方法，将金属钠溶解在无水甲醇中，加入2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二羰基‑3,4‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)甲基)苄腈，搅拌反应，将反应液倒入冰水中，加入萃取溶剂萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得阿格列汀甲醚杂质。

公开(公告)号：CN111892602A

公开(公告)日：2020-11-06

申请号：CN202010812737.9

申请日：2020-08-13

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  常森 ,  易晓清

IPC: C07D475/02

Abstract: 本发明提供了咖啡因杂质I的分离纯化方法，采用如下步骤：(1)将咖啡因成品经过拌样通过正相硅胶柱洗脱，截取目标物组分，减压浓缩得到目标物粗品；(2)将(1)中得到的目标物粗品再进行二次过柱，用洗脱剂进行洗脱，收集目标物组分，然后经过混合浓缩，得到较纯的目标物；然后进行核磁和质谱分析，确定结构为咖啡因杂质I，即7-氨基-1,3-二甲基-2,4二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸。

公开(公告)号：CN111303036A

公开(公告)日：2020-06-19

申请号：CN202010315439.9

申请日：2020-04-21

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  常森 ,  易晓清 ,  石军 ,  吴辉

IPC: C07D231/48

Abstract: 本发明提供了一种安乃近杂质的合成方法，以吡唑酮为起始原料，依次得到安替比林，4-氨基安替比林，4-甲酰胺基安替比林，4-甲氨基安替比林，最后再与甲醛，亚硫酸钠缩合制得安乃近，将4-甲氨基安替比林溶于溶剂中，滴加氯磺酸，滴加完毕后继续保温反应到结束；加入水终止反应，分出有机相，水洗，干燥，浓缩得到目标物；有利于进一步优化工艺避免此杂质的产生，最终进一步提高产品质量。

公开(公告)号：CN112920127A

公开(公告)日：2021-06-08

申请号：CN202110244467.0

申请日：2021-03-05

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  吴辉 ,  李道先 ,  常森 ,  易晓清

IPC: C07D239/60

Abstract: 本发明提供了紫脲酸杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)将紫脲酸粗品加入到硅胶中，搅拌均匀，上正相硅胶柱；TLC检测，确定目标物组分洗脱(2)减压浓缩洗脱液后，得到目标物组分粗品；(3)将上述所得目标物组分粗品用洗脱液溶解，然后与硅胶混合，减压浓缩后得到拌料，进行第二次过柱，TLC检测，收集目标组分洗脱液；(4)减压浓缩后，得到目标物组分；本发明通过对该杂持的确认，从而解决其生成，保证了咖啡因生产的质量。

公开(公告)号：CN111763989A

公开(公告)日：2020-10-13

申请号：CN202010812710.X

申请日：2020-08-13

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  吴辉 ,  常森 ,  易晓清 ,  孙国春

IPC: C30B29/54 ,  C30B7/02 ,  C07D475/02

Abstract: 本发明提供了咖啡因杂质I的单晶制备方法，包括以下步骤：首先将咖啡因杂质I，即7-氨基-1,3-二甲基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸，用溶剂溶解；然后在合适温度下，让溶剂自然挥发，直至得到能够上机检测的晶型；本发明进一步提供了对咖啡因杂质谱研究方法。

公开(公告)号：CN102702019B

公开(公告)日：2014-05-14

申请号：CN201210198854.6

申请日：2012-06-16

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 李兴泰 ,  黄爱军 ,  宋丽华 ,  易晓清 ,  赵丽 ,  李敏之

IPC: C07C243/18 ,  C07C241/02

Abstract: 本发明属于化学合成领域，特别涉及一种卡比多巴的合成方法，其特征在于氧氮丙啶与甲基多巴酯反应生成甲基多巴亚胺酯，然后水解生成卡比多巴。本发明的优点在于：采用了全新的工艺路线来制备卡比多巴，所用原料均宜于药物的合成，制备得到的卡比多巴收率高，产品质量好。

公开(公告)号：CN111910256A

公开(公告)日：2020-11-10

申请号：CN202010812714.8

申请日：2020-08-13

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  常森 ,  易晓清 ,  孙国春

IPC: C30B29/54 ,  C30B7/04 ,  C30B7/06

Abstract: 本发明提供了咖啡因杂质II的单晶制备方法，1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸的单晶制备方法，包括以下步骤：首先将咖啡因杂质II，即1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸，用溶剂溶解；然后在合适温度下，让溶剂挥发，直至得到能够上机检测的晶型；本发明对咖啡因杂质谱研究提供了更新的研究方法。

公开(公告)号：CN111892603A

公开(公告)日：2020-11-06

申请号：CN202010813680.4

申请日：2020-08-13

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  孙国春 ,  常森 ,  易晓清 ,  曹丽丽

IPC: C07D475/02

Abstract: 本发明提供了咖啡因杂质II的分离纯化方法：(1)将咖啡因加入到的硅胶中，搅拌均匀；(2)上正相硅胶分离柱；(3)用洗脱剂洗脱，TLC检测，Rf值为0.55确定目标物组分洗脱剂；(4)减压浓缩洗脱剂后，得到目标物组分粗品；(5)将上述所得粗品组分用洗脱剂溶解，然后与硅胶混合，减压浓缩后得到拌料，上正相硅胶分离柱Rf值为0.55，然后用洗脱剂进行洗脱，TLC检测，Rf值为0.55收集目标组分洗脱剂，减压浓缩溶剂后，得到较纯的咖啡因杂质II，即1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸。

公开(公告)号：CN111689898A

公开(公告)日：2020-09-22

申请号：CN202010594248.0

申请日：2020-06-24

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  吴辉 ,  常森 ,  易晓清

IPC: C07D231/38

Abstract: 本发明提供了一种安乃近杂质的分离方法，其特征是包括如下几个步骤：(1)将安乃近与配量溶剂混合均匀，然后升温溶解，加入配量活性炭，然后热滤，最后滤液浓缩；(2)用甲醇溶解步骤(1)中的浓缩滤液，用硅胶板分离，选取目标层刮板，用配量甲醇溶解，过滤，浓缩得到目标物粗品；(3)目标物粗品用制备液相分离收集最大极性组分流动相，浓缩得到目标杂质；通过对未知杂质进行定性，因而可以追溯其产生的原因，通过进一步优化工艺避免此杂质的产生，最终进一步提高了产品质量。

公开(公告)号：CN110284181A

公开(公告)日：2019-09-27

申请号：CN201910725707.1

申请日：2019-08-07

Applicant: 山东新华制药股份有限公司

Inventor： 张富强 ,  郑忠辉 ,  吴辉 ,  常森 ,  易晓清 ,  雷天莉 ,  郭统山

IPC: C30B7/06 ,  C30B29/54

Abstract: 本发明提供了一种地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法：将地尔硫卓与溶剂混合均匀，然后升温溶解，加入活性炭，过滤，结晶；本发明解决了地尔硫卓产品结构确证解析中存在的问题，本发明选用更直观的单晶制备方法来进行结构确证，从而完善地尔硫卓的杂质谱研究。