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    INHIBIDORES DE PROTEASAS DE SERINA EN PARTICULAR PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC
    22.
    发明专利
    INHIBIDORES DE PROTEASAS DE SERINA EN PARTICULAR PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC 未知

    公开(公告)号：AR045596A1

    公开(公告)日：2005-11-02

    申请号：ARP040103191

    申请日：2004-09-06

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： PERNI ROBERT B ,  COURT JOHN J ,  BRITT SHAWN D ,  PITLIK JANOS ,  VAN DRIE JOHN H

    IPC: A61K31/4178 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/497 ,  A61K31/501 ,  A61K31/506 ,  A61K31/517 ,  A61K38/00 ,  A61K38/05 ,  A61K45/06 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D403/12 ,  C07D403/14 ,  C07K5/02 ,  C07K5/06 ,  C07K5/10 ,  C07K7/02 ,  A61P31/12 ,  C07D207/16 ,  C07D241/24

    Abstract: Compuestos útiles como agentes antivirales, composiciones que comprenden estos compuestos y procesos para preparar los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) donde: Ar es un anillo aromático de 5- a 10-miembros que posee hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N(H), SO, y SO2, donde de 1 a 3 átomos de anillos son opcionalmente e independientemente sustituidos con J; R1 y R2 son independientemente: -alifático-(C1-12), -cicloalquil-(C3-10)- o -cicloalquenil-; [(3-10)- cicloalquil- o -cicloalquenil]-(C1-12)-alifático-; (C6-10)-aril-(C1-12)alifático-; (C6-10)-heteroaril-(C1-12)alifático-, donde hasta 3 átomos de C alifáticos en R1 y R2 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R1 y R2 es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de J; R3 y R3´ son independientemente H o (C1-12)-alifático, donde cualquier H es opcionalmente reemplazado con halógeno; donde cualquier átomo de C terminal de R3 es opcionalmente sustituido con sulfidrilo o hidroxi; o R3 es fenil o -CH2fenil, donde dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de J; o R3 y R3´ junto con el átomo al cual se enlazan se encuentra un anillo de 3- a 6- miembros que poseen hasta dos heteroátomos seleccionados de N, NH, O, SO, y SO2; donde el anillo posee hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R4 y R4´ son independientemente: H, (C1-12)-alifático-, (C3-10)-cicloalquil- o -cicloalquenil-, (C3-10)-cicloalquil-(C1-12)-alifático-, (C6-10)-aril-, (C3-10)-heterociclil-; o (C5-10)-heteroaril-; donde hasta dos átomos de C alifáticos en R4 y R4´ pueden reemplazarse por un heteroátomo seleccionado de O, N; S, SO, y SO2; donde cada uno de R4 y R4´ es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de J; W es como se muestra en las fórmulas (2) donde cada R6 es independientemente: H, (C1-12)-alifático-, (C6-10)-aril-, (C6-10)-aril-(C1-12)alifático-, (C3-10)-cicloalquil- o cicloalquenil-, [(C3-10)-cicloalquil- o cicloalquenil]-(C1-12)-alifático- , (C3-10)-heterociclil-, (C3-10)-heterociclil-(C1-12)-alifático-, (C5-10)heteroaril-, o (C5-10)heteroaril-(C1-12)-alifático-, o dos grupos R6, que se enlazan al mismo átomo de N, forman junto con el átomo de N, un anillo heterocíclico de (C3-10); donde R6 es opcionalmente sustituido con hasta 3 J sustituyentes; donde cada R8 es independientemente -OR´; o los grupos R8 junto con el átomo de boro, es un anillo heterocíclico de (C3-10)-miembros que posee además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NH, O, SO, y SO2; T es (C1-12)-alifático-; (C6-10)-aril-, (C6-10)-aril-(C1-12)alifático-, (C5-10)heteroaril-, o (C5-10)heteroaril-(C1-12)-alifático-; donde cada T es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; J es halógeno, OR´, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R´, oxo, tioxo, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, =N(R´), =N(OR´), -N(R´)2, -SR´, -SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, -SO3R´, -C(O)R´, -C(O)C(O)R´, -C(O)CH2C(O)R´, -C(S)R´, -C(S)OR´, -C(O)OR´, -C(O)C(O)OR´, - C(O)C(O)N(R´)2, -OC(O)R´, -C(O)N(R´)2, -OC(O)N(R´)2, -C(S)N(R´)2, -(CH2)0-2-NHC(O)R´, -N(R´)N(R´)COR´, -N(R´)N(R´)C(O)OR´, -N(R´)N(R´)CON(R´)2,.-N(R´)SO2R´, -N(R´)SO2N(R´)2, -N(R´)C(O)OR´, -N(R´)C(O)R´, -N(R´)C(S)R´, -N(R´)C(O)N(R´)2, - N(R´)C(S)N(R´)2, -N(COR´)COR´, -N(OR´)R´, -C(=NH)N(R´)2, -C(O)N(OR´)R´, -C(=NOR´)R´, -OP(O)(OR´)2, -P(O)(R´)2, -P(O)(OR´)2, o -P(O)(H)(OR´); R´ es H, (C1-12)-alifático-, (C3-10)-cicloalquil- o cicloalquenil-, [(C3-10)-cicloalquil o -cicloalquenil]- (C1-12)-alifático-, (C6-10)-aril-, (C6-10)-aril-(C1-12)alifático-, (C3-10)-heterociclil-, (C6-10)-heterociclil-(C1-12)alifático-, (C5-10)-heteroaril-, o (C5-10)-heteroaril-(C1-12)-alifático-; donde R´ es opcionalmente sustituido con hasta 3 J grupos; donde dos grupos R´ enlazados al mismo átomo forman un anillo no aromático o aromático de 3- a 10- miembros que poseen hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, S, SO, o SO2, donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un (C6-10)aril, (C5-10)heteroaril, (C3-10)cicloalquil, o un (C3-10)heterociclil, donde cualquiera de los anillos posee hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J.

    INHIBIDORES DE SERINA PROTEASAS, PARTICULARMENTE DE LA PROTEASA NS3-NS4A DEL HCV
    23.
    发明专利
    INHIBIDORES DE SERINA PROTEASAS, PARTICULARMENTE DE LA PROTEASA NS3-NS4A DEL HCV 未知

    公开(公告)号：AR043859A1

    公开(公告)日：2005-08-17

    申请号：ARP040101226

    申请日：2004-04-12

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： COTTRELL KEVIN M ,  MAXWELL JOHN ,  PERNI ROBERT B ,  PITLIK JANOS ,  FARMER LUC J ,  BRISETTI GIOINDA RAO ,  WILSON KEITH P

    IPC: A61K31/40 ,  A61K38/04 ,  C07D403/12 ,  C07K5/04 ,  C07K5/10 ,  C07K7/06 ,  C07K1/06 ,  A61K38/07 ,  A61K38/06 ,  A61P31/14 ,  G01N33/50

    Abstract: La presente se refiere a inhibidores de serina proteasa. Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo inhiben la actividad de serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de hepatitis C. Como tales, actúan por interferencia con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y son útiles como agentes antivirales, se refiere además a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos ya sea para el uso ex vivo o para la administración a un paciente que sufre de una infección HCV y a procesos para preparar los compuestos. Se refiere a métodos para tratar una infección HCV en un paciente mediante la administración de dicha composición farmacéutica. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R9 y R9´ son cada uno independientemente: H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta tres átomos de C alifático en cada uno de los R9 y R9´ opcionalmente se reemplazan por O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de los R9 y R9´ independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; J es halógeno, -OR´, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R´, oxo tioxo, =N(R´), =N(OR´), 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R´)2, -SR´, SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, -SO3R´, C(O)R´, -C(O)C(O)R´, -C(O)C(O)OR´, -C(O)C(O)N(R´)2, -C(O)CH2C(O)R´, -C(S)R´, -C(S)OR´, -C(O)OR´, -OC(O)R´, -C(O)N(R´)2, -OC(O)N(R´)2, -C(S)=N(R´)2, -(CH2)0-2NHC(O)R´, -N(R´)N(R´)COR´, -N(R´)N(R´)C(O)OR´, -N(R´)N(R´)CON(R´)2, -N(R´)SO2R´, -N(R´)SO2N(R´)2, -N(R´)C(O)OR´, -N(R´)C(O)R´, -N(R´)C(S)R´, -N(R´)C(O)N(R´)2, -N(R´)C(S)N(R´)2, -N(COR¨)COR´, -N(OR´)R´, -C(=NH)N(R´)2, -C(O)N(OR´)R´, -C(=NOR´)R´, -OP(O)(OR´)2, -P(O)(R´)2, -P(O)(OR´)2 o -P(O)(H)(OR´); donde cada R´ es independientemente seleccionado entre; H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, y heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-, donde hasta 5 átomos en R´ son sustituidos opcionalmente con J; donde dos grupos R´ ligados al mismo átomo forman opcionalmente un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, y SO2 donde dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo(C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo(C3-10), donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R10, R10´, R11 y R11´ son cada uno independientemente; H, alifático (C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde cualquier anillo está fusionado opcionalmente con un arilo (C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo (C3-10); donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R10, R10´, R11 y R11´ opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R10, R10´, R11 y R11´ independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R10 es -OR´ y R10´ es H; o R10 y R10´ son ambos -OR´ o -SR´; o R10 y R10´ son ambos F; o R10 y R10´ opcionalmente están tomados conjuntamente con el átomo de C al cual están ligados para formar un sistema anular saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde los átomos R10 y R10´ ligados al átomo de C son independientemente C(H), N, NH, O, S, SO o SO2; donde dicho anillo contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, y SO2; donde cualquier átomo opcionalmente está sustituido en forma simple o múltiple con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y donde dicho anillo está fusionado opcionalmente con un segundo anillo seleccionado entre arilo(C6-10), heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) y heterociclilo(C3-10), donde dicho segundo anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R10 opcionalmente están tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO o SO2; donde dicho sistema anular se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R10 y R11 opcionalmente están tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, SO2; donde dicho anillo opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R9 y R11 están opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos del anillo al cual están ligados para formar un sistema anular bicíclico con puente, carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene hasta 10 átomos; donde dicho sistema anular opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada heteroátomo en el sistema anular heterocíclico se selecciona del grupo formado por N, NH, O, S, SO, SO2; R1 y R3 son cada uno independientemente: alquenilo(C3-10)-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-,o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada uno de R1 y R3 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R1 y R3 independientemente y opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R2, R4 y R7 son cada uno independientemente: H, alifático (C1-12)-, cicloalquil(C3-10)-alifático(C1-12)-, o aril(C6-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 2 átomos de C alifáticos en cada uno de R2, R4 y R7 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO y SO2 en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R2, R4 y R7 opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R5 y R5´ son cada uno independientemente H o alifático(C1-12), donde cualquier H está reemplazado opcionalmente con halógeno; done cualquier átomo de C terminal de R5 está sustituido opcionalmente con sulfhidrilo o hidróxido; o R5 es Ph o -CH2Ph y R5´ es H, donde dicho grupo Ph o -CH2Ph está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5´ conjuntamente con el átomo al cual están ligados forman opcionalmente un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, SO, y SO2; donde dicho anillo opcionalmente se sustituye con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; W es: como se muestra en los grupos de fórmulas (2) donde m es 0 o 1; donde cada R6 es independientemente: H-, alifático(C1-12)-, arilo(C6-10)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, cicloalquilo(C3-10)- o cicloalquenilo(C3-10-, [cicloalquil(C3-10) o cicloalquenil(C3-10)]-alifático(C1-12)-, heterociclilo (C3-10)-, heterociclil(C3-10-alifático(C1-12)-, heteroarilo(C5-10)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-, donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R4 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde R6 opcionalmente se sustituye con hasta 3 sustituyentes J; o dos grupos R6, conjuntamente con el átomo de N al cual están ligados, forman opcionalmente un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO y SO2, donde dicho anillo está opcionalmente fusionado con un arilo(C6-10, heteroarilo(C5-10), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo(C3-10), donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; donde cada R8 es independientemente -OR´; o los grupos R8 conjuntamente con el átomo de boro, son un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene además del boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR´, O, SO y SO2; V es -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O)2; A es H o -C(R12)(R12´)-T-R13; T es O o una ligadura; R12 y R12´ son cada uno independientemente: H-, o alifático (C1-6)-; donde hasta dos átomos de C alifáticos en cada uno de R12 y R12´ opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, y SO2 en una disposición químicamente estable; o R12 está ausente y R12´ es =O; R13 es -C(O)R´, -P(O)(OR´)2, -SO3R´, -R´ o R19; R19 es: H-, alifático (1-12)-, aril(C6-10)-alifático(C1-12)-, o heteroaril(C5-10)-alifático(C1-12)-; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R19 opcionalmente se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre O, NR19, S, SO o SO2 en una disposición químicamente estable; donde hasta 3 átomos de C alifáticos en cada R19 opcionalmente se reemplazan -C(O)-; donde R19 opcionalmente se sustituye con hasta 3 susti

    INHIBIDORES DE PROTEASAS SERINAS, EN ESPECIAL PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC
    25.
    发明专利
    INHIBIDORES DE PROTEASAS SERINAS, EN ESPECIAL PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC 未知

    公开(公告)号：PE02512005A1

    公开(公告)日：2005-04-13

    申请号：PE0006852004

    申请日：2004-07-16

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： PERNI ROBERT B ,  BRITT SHAWN D ,  COTTRELL KEVIN M ,  PITLIK JANOS

    IPC: A61K38/04 ,  A61P31/12 ,  C07K5/10 ,  C07K7/06

    CPC classification number: C07K7/06

    Abstract: REFERIDA A UN COMPUESTO DE FORMULA I DONDE X Y X' SON AMBOS FLUORINOS O CADA UNO ES C(H), N, NH, ENTRE OTROS; Y E Y' SON CADA UNO H, ARILO C6-C10, HETEROARILO C5-C10, ENTRE OTROS; R1 Y R3 SON CADA UNO CICLOALQUENILO, C1-C12-ALIFATICO, C6-C10-ARILO-C1-C12-ALIFATICO, ENTRE OTROS; R2, R4 Y R7 SON CADA UNO H, C1-C12-ALIFATICO, C6-C10-ARILO-C1-C12-ALIFATICO, ENTRE OTROS; R5 Y R5' SON CADA UNO H, C1-C12-ALIFATICO, ENTRE OTROS; V ES O, ENLACE DE VALENCIA; T ES C1-C12-ALIFATICO, C6-C10-ARILO, ENTRE OTROS; W ES (A), (B), ENTRE OTROS; DONDE R6 ES H, C6-C10-ARILO, C1-C12-ALIFATICO; ENTRE OTROS. TAMBIEN REFERIDA A LA PREPARACION DE ESTOS COMPUESTOS CUYOS PREFERIDOS SON: 3-ACETIL-4,5-DIMETIL-ACIDO CARBOXILICO PIRROL; 2-(2-{2-CICLOHEXIL-2-[(PIRAZINO-2-CARBONIL)-AMINO]-ACETILAMINO}-3,3-DIMETIL-BUTIRIL)-6.10-DITIA-2-AZAESPIRO[4,5]DECANO-3-ACIDO CARBOXILICO(1-CICLOPROPILAMINOOXALIL-BUTIL)-AMIDA; ENTRE OTROS. DICHOS COMPUESTOS INHIBEN LA ACTIVIDAD DE PROTEASA DE SERINA, DEL VIRUS DE HEPATITIS C DE LA PROTEASA NS3-NS4A, ENTRE OTRAS

    INHIBIDORS DE SERIN- PROTEASAS EN ESPECIAL PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC
    28.
    发明专利
    INHIBIDORS DE SERIN- PROTEASAS EN ESPECIAL PROTEASA NS3-NS4A DEL VHC 未知

    公开(公告)号：AR080003A2

    公开(公告)日：2012-03-07

    申请号：ARP110100191

    申请日：2011-01-19

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： BRITT SHAWN D ,  COTTRELL KEVIN M ,  PERNI ROBERT B ,  PITLIK JANOS

    IPC: C07K5/10 ,  A61K38/07 ,  A61K38/55 ,  C07K14/81

    Abstract: La presente se relaciona con los compuestos de la formula (1) o de formula (1a) o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables, que inhiben la actividad de proteasa de serina, particularmente la actividad del virus de hepatitis C de la proteasa NS3-NS4A. Como tal, actuan interfiriendo con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y son utiles como agentes antivirales. Se relaciona además con composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos ya sean por utilizacion ex vivo o por suministro a un paciente que sufre de infeccion de HCV y procesa la preparacion de los compuestos. Se relaciona también con los métodos para tratar una infeccion de HCV en un paciente suministrando una composicion farmacologica que comprende un compuesto de la solicitud. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde X y X' son ambos fluor; o X y X' son independientemente C(H), N, NH, O, o S; y X y X' son tomados junto con los átomos de carbono al cual se enlazan para formar un anillo parcialmente insaturado o saturado de 5- a 7-miembros que posee hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, NH, O, S, SO, y SO2; donde cualquiera de los átomos es opcionalmente sustituido en particular o en conjunto con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; y donde dicho anillo es opcionalmente fundido a un segundo anillo seleccionado de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, y un heterociclilo C3-10, donde dicho segundo anillo posee hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente J; J es halogeno, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', oxo, tioxo, =N(R'), =N(OR'), 1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, o -P(O)(H)(OR'); donde; R' es seleccionado independientemente de hidrogeno, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12-, arilo C6-10, arilo C6-10-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, y heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 5 átomos en R' son opcionalmente e independientemente sustituidos con J; donde dos grupos R' se enlazan al mismo átomo para formar un anillo no aromático o aromático de 3- a 10-miembros que posee hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, NH, O, S, SO, y SO2, donde dicho anillo es opcionalmente fundido en un arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo C3-10, donde cualquiera de los anillos posee hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; Y y Y' son independientemente H, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10- o -cicloalquenilo-, cicloalquilo C3-10-alifático C1-12, arilo C6-10, heterociclilo C3-10; o heteroarilo C5-10; donde hasta tres de los átomos de carbono alifáticos en Y y Y' pueden ser reemplazados por O, N, NH, S, SO, o SO2; donde cada uno de Y y Y' es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; R1 y R3 son independientemente alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12-, arilo C6-10-alifático C1-12, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en R1 y R3 pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposicion estable químicamente; donde cada uno de R1 y R3 es independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientes seleccionados de J; R2, R4, y R7 son H, alifático C1-12, cicloalquilo C3-10-alifático C1-12-, o arilo C6-10-alifático C1-12, donde hasta dos átomos de carbono alifáticos en R2, R4, y R7 pueden reemplazarse por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, y SO2 en una disposicion estable químicamente; donde cada uno de R2, R4, y R7 es opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientes seleccionados de J; R5 y R5' son independientemente hidrogeno o alifático C1-12, donde cualquier hidrogeno es opcionalmente reemplazado con halogeno; donde cualquier átomo carbono terminal de R5 es sustituido opcionalmente con sulfidrilo o hidroxi; o R5 es Ph o -CH2Ph y R5' es H, donde dicho Ph o grupo -CH2Ph es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5' junto con el átomo al cual se enlazan forman un anillo de 3- a 6-miembros saturados o parcialmente no saturados que poseen hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, NH, O, SO, y SO2 donde el anillo posee hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de J; W es como en formulas (2) donde cada R6 es independientemente hidrogeno, alifático C1-12, arilo C6-10, arilo C6-10-alifático C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo, [(cicloalquilo C3-10) o -cicloalquenilo]-alifático C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclilo C3-10-alifático C1-12, heteroarilo C5-10, o heteroarilo C5-10-alifático C1-12; o dos grupos R6, que son enlazados al mismo átomo de nitrogeno, se forman junto con ese átomo de nitrogeno, un anillo heterocíclico C3-10; donde R6 es sustituido opcionalmente con hasta 3 J sustituyentes; donde cada R8 es independientemente -OR'; o los grupos R8 junto con los átomos de boron, componen un anillo heterocíclico de C3-10 miembros que posee además del boron hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR', O, SO, y SO2; V es O o enlace de valencia; y T es heterociclilo C3-10 o heteroarilo C5-10 donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden reemplazarse por un heteroátomo seleccionado de O, N, NH, S, SO, o SO2 en una disposicion químicamente estable; donde cada T es sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes J; siempre que los siguientes compuestos sean excluidos: a) N-acetil-L-leucilo-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4,5] decano-3-carbonil-3-amino-2- oxohexanoilglicil-2-fenilo-1,1-ester glicino dimetiletilo; b) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilgicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-glicina; c) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicinamida; d) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N,N-dimetil-2-fenil-glicinamida; e) N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5) decano-3-carbonil-3-amino-2- oxohexanoilglicilo-N-metoxi-N-metil-2-fenil-glicinamida; f) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-1,1-éster dimetiletil, glicina; g) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)- 6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicina; h) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenilo-glicinamida; i) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N,N-dimetil-2-fenilo-glicinamida; j) (2S)-N-acetil-L-leucil-(2S)-2-ciclohexilglicil-(3S)-6,10-ditia-2-azaspiro [4.5] decano-3-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-N-metoxi-N-metil-2-fenil-glicinarnida; k) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2-propenilamina) acetil]butil]-, bis (1,1- dimetiletil) éster-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4, 4]nonato-8-carboxamida; l) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2- propenilamino)acetil]butil]-,2-(1,1-dimetiletil) éster-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4,4]nonato-8-carboxamida; m) N-acetil-L-alfa-L-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-L-valil-N-[1-[oxo(2-propenilamina)acetil]butil]-(8S)-1,4-ditia-7- azaspiro [4, 4]nonano-8-carboxamida; n) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4] nonato-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-glicina; o) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoilglicil-2-fenil-glicinamida; p) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro [4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-,1,2-bis(1,1-dimetiletil)-7-(2-propenil)ester de glicina; y q) N-acetil-L-alfa-glutamil-L-alfa-glutamil-L-valil-2-ciclohexilglicil-(8S)-1,4-ditia-7-azaspiro[4,4]nonano-8-carbonil-3-amino-2-oxohexanoil-1,2-bis(1,1-dimetiletil) ester de glicina.

    Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
    29.
    发明专利
    Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease 未知

    公开(公告)号：AU2011250779A1

    公开(公告)日：2011-12-08

    申请号：AU2011250779

    申请日：2011-11-15

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： BRITT SHAWN D ,  COTTRELL KEVIN M ,  PERNI ROBERT B ,  JANOS PITLIK

    IPC: C07K7/06 ,  A61P31/12

    Abstract: The present invention relates to compounds of formula I or formula Ia or pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit serine protease activity, particularly the activity of hepatitis C virus NS3-NS4A protease. As such, they act by interfering with the life cycle of the hepatitis C virus and are useful as antiviral agents. The invention further relates to pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds either for ex vivo use or for administration to a patient suffering from HCV infection and processes for preparing the compounds. The invention also relates to methods of treating an HCV infection in a patient by administering a pharmaceutical composition comprising a compound of this invention.

    30.
    发明专利
    未知

    公开(公告)号：BRPI0709567A2

    公开(公告)日：2011-07-12

    申请号：BRPI0709567

    申请日：2007-03-14

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： PERNI ROBERT B ,  CHEN MINZHANG ,  JUNG YOUNG CHUN ,  FORSLUND RAYMOND E ,  TANOURY GERALD J ,  BENNANI YOUSSEF ,  ZLOKARNIK GREGOR ,  MALTAIS FRANCOIS

    IPC: C07C231/20 ,  A61K31/403 ,  A61K31/422 ,  A61K31/498 ,  A61P31/12 ,  C07C237/04 ,  C07D209/52 ,  C07D403/12 ,  C07D403/14 ,  C07D498/10

    Abstract: This invention relates to a process for preparing a compound of Formula 1 wherein: the carbon atoms alpha and beta to the carboxy group are stereocenters; R 1 is independently H, optionally substituted aliphatic, optionally substituted cycloaliphatic, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic or optionally substituted heteroarylaliphatic; R' 1 is deuterium such that the deuterium enrichment is at least 50%; R' 2 is -NHR 2 or -OE; R 2 is H, optionally substituted aliphatic, optionally substituted cycloaliphatic, optionally substituted arylaliphatic, optionally substituted heteroaliphatic or optionally substituted heteroarylaliphatic; and E is C 1-6 alkyl or benzyl; wherein the process comprises the steps of: a) forming a salt of a compound of Formula 1, and b) crystallizing said salt to give a compound of greater than 55% enantiomeric excess.

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