公开(公告)号：CN107828831A

公开(公告)日：2018-03-23

申请号：CN201711176234.1

申请日：2017-11-22

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 谢开龙 ,  王鸿江 ,  郭鹏

IPC: C12P17/04

Abstract: 本发明提供一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将外消旋2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸，操作简单，(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸的收率高，成本低，安全环保，解决了化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐等问题。

公开(公告)号：CN107721866B

公开(公告)日：2020-09-04

申请号：CN201710901077.X

申请日：2017-09-28

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 谢开龙 ,  王鸿江 ,  孙大召 ,  郭鹏

IPC: C07C227/08 ,  C07C229/48 ,  C12P41/00 ,  C07C269/04 ,  C07C269/06 ,  C07C271/24 ,  C07D307/00 ,  C07D303/40 ,  C07D301/02

Abstract: 本发明公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶催化酯化拆分得到光学纯的式(Ⅶ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，最后经氢氧化锂水解得到式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

公开(公告)号：CN105461606A

公开(公告)日：2016-04-06

申请号：CN201510937032.9

申请日：2015-12-15

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 陈兴 ,  孙大召 ,  孙秋 ,  何帅杰 ,  王灿辉 ,  庄明晨 ,  杨佑喆 ,  谢开龙 ,  郭鹏

IPC: C07D209/02 ,  C12P17/10

CPC classification number: C07D209/02 ,  C12P17/10

Abstract: 本发明公开了高纯度雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备方法。该方法是以(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯为起始原料，通过酶催化水解得到雷迪帕韦中间体的方法。试验证明，本发明方法得到了一种高纯度的雷迪帕韦中间体，为降低生产成本，提高用药安全性，提供了一种可行的途径。同时，本发明的方法具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点，可实现大规模生产，便于工业推广应用。

公开(公告)号：CN106868088B

公开(公告)日：2020-07-14

申请号：CN201710075210.0

申请日：2017-02-10

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 孙大召 ,  王鸿江 ,  谢开龙 ,  杨佑喆 ,  陈兴

IPC: C12P41/00 ,  C12P17/02 ,  C07D203/26 ,  C07C227/18 ,  C07C229/48

Abstract: 本发明公开了一种将式(Ⅲ)所示7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯的方法，其中，R选自C1～C6的烷基；所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α‑糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。本发明异构体混合物的拆分方法，可以有效将目标化合物拆分出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。本发明还进一步提供了一种以其为基础的制备高纯度依度沙班中间体的方法。

公开(公告)号：CN106868088A

公开(公告)日：2017-06-20

申请号：CN201710075210.0

申请日：2017-02-10

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 孙大召 ,  王鸿江 ,  谢开龙 ,  杨佑喆 ,  陈兴

IPC: C12P41/00 ,  C12P17/02 ,  C07D203/26 ,  C07C227/18 ,  C07C229/48

Abstract: 本发明公开了一种将式(Ⅲ)所示7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯的方法，其中，R选自C1～C6的烷基；所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α‑糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。本发明异构体混合物的拆分方法，可以有效将目标化合物拆分出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。本发明还进一步提供了一种以其为基础的制备高纯度依度沙班中间体的方法。

公开(公告)号：CN107828831B

公开(公告)日：2021-02-09

申请号：CN201711176234.1

申请日：2017-11-22

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 谢开龙 ,  王鸿江 ,  郭鹏

IPC: C12P17/04

Abstract: 本发明提供一种蛋白酶拆分制备手性2‑四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将外消旋2‑四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)‑2‑四氢糠酸乙酯和(R)‑2‑四氢糠酸，操作简单，(S)‑2‑四氢糠酸乙酯和(R)‑2‑四氢糠酸的收率高，成本低，安全环保，解决了化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐等问题。

公开(公告)号：CN105461606B

公开(公告)日：2018-08-17

申请号：CN201510937032.9

申请日：2015-12-15

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 陈兴 ,  孙大召 ,  孙秋 ,  何帅杰 ,  王灿辉 ,  庄明晨 ,  杨佑喆 ,  谢开龙 ,  郭鹏

IPC: C07D209/02 ,  C12P17/10

Abstract: 本发明公开了高纯度雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑3‑羧酸的制备方法。该方法是以(1R,3S,4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑3‑羧酸酯为起始原料，通过酶催化水解得到雷迪帕韦中间体的方法。试验证明，本发明方法得到了一种高纯度的雷迪帕韦中间体，为降低生产成本，提高用药安全性，提供了一种可行的途径。同时，本发明的方法具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点，可实现大规模生产，便于工业推广应用。

公开(公告)号：CN107721866A

公开(公告)日：2018-02-23

申请号：CN201710901077.X

申请日：2017-09-28

Applicant: 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司

Inventor： 谢开龙 ,  王鸿江 ,  孙大召 ,  郭鹏

IPC: C07C227/08 ,  C07C229/48 ,  C12P41/00 ,  C07C269/04 ,  C07C269/06 ,  C07C271/24 ,  C07D307/00 ,  C07D303/40 ,  C07D301/02

CPC classification number: Y02P20/55 ,  C07D307/00 ,  C07C227/08 ,  C07C269/04 ,  C07C269/06 ,  C07D301/02 ,  C07D303/40 ,  C12P41/008 ,  C07C229/48 ,  C07C271/24

Abstract: 本发明公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3-氨基-4-羟基-环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷羧酸酯，再经酶催化酯化拆分得到光学纯的式(Ⅶ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷羧酸酯，最后经氢氧化锂水解得到式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸。本发明的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。