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    AGENTES INDUCTORES DE LA APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES
    4.
    发明专利
    AGENTES INDUCTORES DE LA APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES 未知

    公开(公告)号：AR076705A1

    公开(公告)日：2011-06-29

    申请号：ARP100101806

    申请日：2010-05-26

    Applicant: ABBOTT LAB

    Inventor： ELMORE STEVEN ,  SONG XIAOHONG ,  SOUERS ANDREW ,  SULLIVAN GERARD M ,  WANG GARY ,  BRUNCKO MILAN ,  DING HONG ,  WENDT MICHAEL ,  WANG LE ,  HASVOLD LISA A ,  MANTEI ROBERT A ,  DOHERTY GEORGE A ,  HEXAMER LAURA ,  TAO ZHI-FU ,  WANG XILU ,  HANSEN TODD M ,  KUNZER AARON

    IPC: C07D471/04 ,  A61K31/437 ,  A61P35/00

    Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de proteínas anti-apoptoticas Bc1-2, composiciones que contienen a dichos compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades durante cuyo transcurso hay expresion de la proteína anti-apoptotica Bc1-2. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la Formula (1), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2; NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH))NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; o E1 y Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan en forma independiente entre H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CL, Br, I, CN, NO2 N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 se seleccionan en forma independiente entre H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, y Y1 se seleccionan en forma independiente entre H, R1, OR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, y Y1 se seleccionan en forma independiente entre H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2 N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; G1 es H, o C(O)O; R es alquilo; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de cuales no está fusionado o está fusionado con R4A; R4A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br o I; R6 es C2-5- eespiroalquilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan en forma independiente entre alquilo o, junto con el N al cual estan unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, donde cada uno tiene una unidad CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10N; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R13A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R14A; R14A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R15A; R15A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloaIqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R18A; R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22

    AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR BCL-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES
    5.
    发明专利
    AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR BCL-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES 未知

    公开(公告)号：AR074510A1

    公开(公告)日：2011-01-19

    申请号：ARP090104743

    申请日：2009-12-07

    Applicant: ABBOTT LAB

    Inventor： PETROS ANDREW M ,  DOHERTY GEORGE A ,  WANG LE ,  BRUNCKO MILAN ,  DING HONG ,  ELMORE STEVEN W ,  HASVOLD LISA ,  HEXAMER LAURA ,  KUNZER AARON ,  MANTEI ROBERT A ,  SONG XIAOHONG ,  SOUERS ANDREW J ,  SULLIVAN GERARD M ,  TAO ZHI-FU ,  MCCLELLAN WILLIAM J ,  PARK CHANG H ,  PARK CHEOL-MIN ,  WANG GARY T ,  WANG XILU ,  WENDT MICHAEL D

    IPC: C07D401/12 ,  A61K31/496 ,  A61P35/00 ,  A61P35/02 ,  C07D405/12

    Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 o Bcl-XL, composiciones que contienen dichos compuestos y uso de los mismos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o una sal, profármaco o sal de profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es N o C(A2); uno o dos o tres o cada uno de A2, B1, D1 y E1 se seleccionan en forma independiente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 o N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; o B1 y Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son imidazol o triazol; y uno o dos o cada uno de A2, D1 y E1 se seleccionan en forma independiente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 o N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6; R2 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-5, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan en forma independiente entre alquilo o junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1ilo, teniendo cada uno una unidad CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R8A; R8A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27, cada uno de los cuales está sustituido con R28, R29 o R30, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R26 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R27 es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R28 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarilo o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R31 y R31A son en forma independiente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que no está sustituido o está sustituido con R36, R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41; R38 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo C3-9 o cicloalquenilo C4-7, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre: R46, OR46, NHR46, N(R

    AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR BCL-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES
    8.
    发明专利
    AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR BCL-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES 未知

    公开(公告)号：AR076945A1

    公开(公告)日：2011-07-20

    申请号：ARP100101935

    申请日：2010-06-02

    Applicant: ABBOTT LAB

    Inventor： BRUNCKO MILAN ,  LE WANG ,  PETROS ANDREW M ,  DOHERTY GEORGE A ,  ELMORE STEVEN W ,  HASVOLD LISA ,  HEXAMER LAURA ,  KUNZER AARON ,  SONG XIATHONG ,  MANTEI ROBERT A ,  MCCLELLAN WILLIAM J ,  PARK CHANG H ,  PARK CHEOL-MIN ,  SOUERS ANDREW J ,  SULLIVAN GERARD M ,  TAO ZHI-FU ,  WENDT MICHAEL D ,  HANSEN TODD M ,  WANG GARY T ,  WANG XILU ,  DING HONG

    IPC: C07D9/32 ,  A61K31/403 ,  A61K31/404 ,  A61K31/4439 ,  A61K31/497 ,  A61K31/5377 ,  A61P35/00 ,  C07D211/96 ,  C07D213/64 ,  C07D215/20 ,  C07D217/16 ,  C07D231/56 ,  C07D235/26 ,  C07D249/04 ,  C07D295/125 ,  C07D295/14 ,  C07D309/14 ,  C07D401/12 ,  C07D405/12 ,  C07D417/12

    Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptoticas Bcl-2 o Bcl-XL, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa la proteína anti-apoptotica Bcl-2. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o una sal, profármaco o sal de profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, A1 es N o C(A2); uno o dos o tres o cada uno de A2, B1, D1 y E1 se seleccionan en forma independiente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 o N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, CI, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; o B1 y Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos , son imidazol o triazol; y uno o dos o cada uno de A2, D1 y E1 se seleccionan en forma independiente entre R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1 o N(CH3)SO2N(CH3)R1, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6; R2 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-5, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan en forma independiente entre alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno una unidad CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano. cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R23A, R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27, cada uno de los cuales está sustituido con R28, R29 o R30, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37; R26 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R27 es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R28 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R29 es heteroarilo o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo. donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R31 y R31A son en forma independiente F, CI, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-5; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo que no está sustituido o está sustituido con R36; R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R36A, R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, CI, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41; R38 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R40A, R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R42A, R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo C3-9 o cicloalquenilo C4-7, donde cada uno tiene una o dos unidades CH2 no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre: R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH

    INDOLES SUSTITUIDOS EN LA POSICION 7 INHIBIDORES DE MCL-1
    10.
    发明专利
    INDOLES SUSTITUIDOS EN LA POSICION 7 INHIBIDORES DE MCL-1 未知

    公开(公告)号：CO6220947A2

    公开(公告)日：2010-11-19

    申请号：CO09111589

    申请日：2009-10-08

    Applicant: ABBOTT LAB

    Inventor： ELMORE STEVEN W ,  SOUERS ANDREW J ,  BRUNCKO MILAN ,  SONG XIAOHONG ,  WANG XILU ,  HASVOLD LISA A ,  WANG LE ,  KUNZER AARON ,  PARK CHEOL-MIN ,  WENDT MICHAEL D ,  TAO ZHI-FU ,  MADAR DAVID

    IPC: A61K31/404 ,  A61P35/00 ,  C07D209/34

    Abstract: 1.- Un compuesto de la Fórmula I,o una sal aceptable para terapia del mismo, donde A1 es A2, OA2, SA2, S(O)A2, SO2A2, NH2, NHA2, N(A2)2, C(O)A2, C(O)NH2, C(O)NHA2, C(O)N(A2)2, NHC(O)A2, NA2C(O)A2, NHSO2A2, NA2SO2A2, NHC(O)OA2, NA2C(O)OA2, SO2NH2, SO2NHA2, SO2N(A2)2, NHC(O)NH2, NHC(O)A2 NHC(O)N(A2)2, NA2C(O)N(A2)2F, CI, Br, o I; A2 es R1, R2, R3, o R4 R1 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R1A; R1A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R2 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, donde cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, donde cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, NH2, NHR5, N(R5)2, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHSO2R5, NR5SO2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R5)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, CI, Br o I; R5 es R6, R7 o R8;R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R6A; R6A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R7 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, donde cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R8A; ...

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