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    UREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF IMPDH ENZYME
    95.
    发明专利
    UREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF IMPDH ENZYME 未知

    公开(公告)号：CA2252465C

    公开(公告)日：2007-07-03

    申请号：CA2252465

    申请日：1997-04-21

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： BADIA MICHAEL C ,  SAUNDERS JEFFREY O ,  ARMISTEAD DAVID M ,  BEMIS GUY W ,  BETHIEL RANDY S ,  RONKIN STEVEN M ,  FRANK CATHARINE A ,  NOVAK PERRY M

    IPC: C07D263/32 ,  A61K31/17 ,  A61K31/18 ,  A61K31/195 ,  A61K31/275 ,  A61K31/33 ,  A61K31/404 ,  A61K31/42 ,  A61K31/421 ,  A61K31/422 ,  A61K31/44 ,  A61K31/66 ,  A61P9/14 ,  A61P29/00 ,  A61P31/12 ,  A61P35/00 ,  A61P37/06 ,  A61P43/00 ,  C07C275/28 ,  C07C275/42 ,  C07C307/10 ,  C07C317/50 ,  C07C323/44 ,  C07C335/22 ,  C07D233/61 ,  C07D263/18 ,  C07D277/18 ,  C07D277/30 ,  C07D307/20 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07F9/653 ,  C07F9/6539

    Abstract: The present invention relates to a novel class of compounds which are IMPDH inhibitors, the compound having the formula: wherein: B is phenylene D is selected from C(O), C(S), and S(O)2; G and G' are independently selected from R1 and H; E is O or S; and B' is phenyl; wherein: B and B' each optionally comprise up to 3 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R1, R2, R4 and R5, the second of said substituents, if present, is selected from R1 and R4, and the third of said substituents, if present, is R1; and wherein: each R1 is independently selected from 1,2-methylenedioxy, 1,2-ethylenedioxy, R6 and (CH2)n-Y; wherein n is 0, 1 or 2; and Y is selected from halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O) R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 and OR6; each R2 is independently selected from (C1-C4)- straight or branched alkyl, and (C2-C4)-straight or branched alkenyl or alkynyl; and each R2 optionally comprises up to 2 substituents, wherein; the first of said substituents, if present, is selected from R1, R4 and R5, and the second of said substituents, if present, is R1; R3 is selected from a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, and wherein a CH2 adjacent to any of said N, O, and S heteroatoms is optionally substituted with C(O); and each R3 optionally comprises up to 3 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R1, R2, R4 and R5, the second of said substituents, it present, is selected from R1 and R4, and the third of said subatituents, if present, is R1; each R4 is independently selected from OR5, OC (O) R6, OC (O) R5, OC (O) OR6, OC (O) OR5, OC (O) N(R6) 2, OP (O) (OR6) 2 , SR6, SR5, S(O) R6, S(O) R5, SO2R6, S02R5, SO2N (R6) 2, SO2NR5R6, S03R6, C(O) R5, C(O) OR5, C(O) R6, C(O) OR6, NC (O) C(O) R6, NC (O) C(O) R5, NC (O) C(O) OR6, NC (O) C N(R6) 2, C(O) N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O) R5, NR6C(O) OR6, NR6C (O) OR5, NR6, C(O) N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6, SO2N (R6) 2, NR6SO2NR5R6, N(OR6) R6, N(OR6) R5, P(O)(OR6) N(R6) 2, and P(O) (OR6) 2; each R5 is a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, and wherein a CH2 adjacent to said N, O or S may be substituted with C(O); and each R5 optionally comprises up to3 substituents, each of which, if present, is R1; each R6 is independently selected from H, (C1-C4) - straight or branched alkyl, and (C2-C4) straight or branched alkenyl; and each R6 optionally comprises a substituent that is R7; R7 is a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, and wherein a CH2 adjacent to said N, O or S may be substituted with C(O); and each R7 optionally comprises up to 2 substituents independently chosen from H, (C1-C4) -straight or branched alkyl, or (C2-C4) straight or branched alkenyl, 1,2-methylenedioxy, 1,2-ethylenedioxy, and (CH2)n-Z; wherein n is 0, 1 or 2; and Z is selected from halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S (C1-C4) -alkyl, SO (C1-C4) -alkyl, SO2 (C1-C4)-alkyl, NH2, NH (C1-C4) -alkyl, N ( (C1-C4) -alkyl) 2, N ( (C1-C4) -alkyl) R8, COOH, C(O) O(C1-C4) -alkyl and O(C1-C4) -alkyl; and R8 is an amino protecting group; and wherein if B is unsubstituted phenyl and all of said substituents present are on B1 are R2, then at least one of said R1 substituents is not chloro, bromo or iodo; and wherein B and B' are not simultaneously unsubstituted phenyl. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of this invention are particularly well suited for inhibiting IMFDH enzyme activity and consequently, may be advantageously used as therapeutic agents for IMPDH mediated processes. This invention also relates to methods for inhibiting the activity of IMPDH using the compounds of this invention and related compounds.

    INHIBIDORES DE LA ENZIMA IMPDH (INOSINA-5'-MONOFOSFATO DEHIDROGENASA)
    100.
    发明专利
    INHIBIDORES DE LA ENZIMA IMPDH (INOSINA-5'-MONOFOSFATO DEHIDROGENASA) 未知

    公开(公告)号：AR029341A1

    公开(公告)日：2003-06-25

    申请号：ARP000101205

    申请日：2000-03-17

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： STAMOS DEAN ,  TRUDEAU MARTIN ,  BETHIEL SCOTT ,  RONKIN STEVEN M ,  BADIA MICHAEL ,  SAUNDERS JEFFREY

    IPC: C07D307/20 ,  A61K31/27 ,  A61K31/275 ,  A61K31/341 ,  A61K31/421 ,  A61K31/422 ,  A61K31/454 ,  A61K31/5377 ,  A61K31/541 ,  A61K45/00 ,  A61P1/18 ,  A61P9/10 ,  A61P11/06 ,  A61P19/02 ,  A61P29/00 ,  A61P31/12 ,  A61P35/00 ,  A61P37/02 ,  A61P43/00 ,  C07C275/40 ,  C07C275/42 ,  C07D263/32 ,  C07D413/12 ,  C07D417/12 ,  C07F9/653 ,  C07C275/34 ,  A61K31/277 ,  A61P37/00

    Abstract: Un compuesto inhibidor de la enzima IMPDH que tiene, la formula (A) en donde: cada uno de r1 y R2 es seleccionado independientemente entre hidrogeno; -CF3; -[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada]; -[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada]-R7; -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]; -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-R7 o ûR7; y en donde al menos uno de R1 o R2 es û[alquilo (C1-6) de cadena recto o ramificada]ûR7; -[alquenilo (c2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recto o ramificada]ûR7 o ûR7 en donde hasta 4 átomos de hidrogeno en cualquiera de dichos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente e independientemente reemplazados por R3; y en donde uno o ambos de R1 o R2 son esterificados opcionalmente para formar una prodroga; o en donde R1 y R2 alternativamente forman conjuntamente tetrahidrofuranilo, en donde R9 es hidrogeno, (R)-metilo, (R)-etilo o (R)-hidroximetilo, un átomo de hidrogeno en dicho tetrahidrofurano es reemplazado por ûOR6 o ûR7 y en donde R9 es (S)ûmetilo, (S)-etilo o (S)-hidroximetilo , un átomo de hidrogeno en dicho tetrahidrofurano es reemplazado opcionalmente por ûOR6 o -R7, en donde si R9 es hidrogeno, (R)-metilo, (R)-etilo o (R)-hidroximetilo y cada uno de R1 y R2 son independientemente hidrogeno, -[alquilo(C1-6) no sustituido de cadena recta o ramificada], o -[alquenilo(C2-6) o alquinilo (C2-6) no sustituidos de cadena recta o ramificada], entonces la porcion del compuesto representada por ûCH(R1)R2 es un alquilo (C5-12), alquenilo (C5-12) o alquinilo (C5-12) de cadenas rectas o ramificadas; cada R3 es seleccionado independientemente entre halo, CH, -OR4 o ûN(R5)2; R4 es seleccionado entre hidrogeno, -[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada], -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada], [alquilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-R7, -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-R7, -C(O)-[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada] ûC(O)-[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada], -C(O)-[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada]-N(R8)2, -C(O)-[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada]ûCN, o -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-CN; Cada R5 es seleccionado independientemente entre hidrogeno, -[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada], -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada], -[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada]-R7, -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada ]-R7, -[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada] ûR7, -[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada]ûCN, -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]-CN, -[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada]-OR4, -[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada]ûOR4, -C(O)-[alquilo (C1-6) de cadena recta o ramificada], -C(O)-[alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) de cadena recta o ramificada], -C(O)-R7, -C(O)O-R7,-C(O)O- [alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada], -C(O)O-[alquenilo(C2-6) o alquinilo(C2-6) de cadena recta o ramificada], -S(O)2-[alquilo(C1-6) de cadena recta o ramificada], o ûS(O)2-R7; o dos porciones R5, si están ligados al mismo átomo de nitrogeno, forman conjuntamente con dicho átomo de nitrogeno un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N; O, S, S(O)2; R6 es seleccionado entre ûC(O)-CH3, CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-tBu, -CH2-CN o CH2-CsCH; cada R7 es un sistema anular monocíclico o bicíclico, en donde en dicho sistema anular: i) cada anillo comprende 3 a 7 átomos en el anillo seleccionado independientemente entre C, N, O o S; ii) no más de 4 átomos del anillo son seleccionados entre N, O o S; iii) cualquier CH2 es reemplazado opcionalmente con C(O); iv) cualquier S es reemplazado opcionalmente con S(O) o S(O)2; cada R8 es seleccionado independientemente entre hidrogeno o û [alquilo(C1-4) de cadena o ramificada]; en donde en cualquier sistema anular en dicho compuesto hasta 3 átomos de hidrogeno ligados a los átomos del anillo son reemplazados opcionalmente e independientemente con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, -[alquilo (C1-4) de cadena recta o ramificada]; o-[alquilo (C1-4) de cadena recta o ramificada], -[alquenilo (C2-4) o alquinilo (C2-4) de cadena recta o ramificada], o O-[alquenilo(C2-6) o alquinilo (C2-4) de cadena recata o ramificada]; y en donde cualquier sistema anular es opcionalmente benzofusionado; R9 es seleccionado entre hidrogeno, (R)-metilo, (S)-metilo, (R)-etilo, (S)ûetilo, (R)-hidroximetilo o (S)-hidroximetilo; R10 es seleccionado entre ûCsN o 5 oxazolilo; y R11 es seleccionado entre halo, -O-[alquilo (C1-3) de cadena recta o ramificada] o ûO-[alquenilo (C2-3) o alquinilo(C2-3) de cadena recta o ramificada].

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