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    TRIAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
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    发明专利
    TRIAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES 未知

    公开(公告)号：AR104917A1

    公开(公告)日：2017-08-23

    申请号：ARP160101678

    申请日：2016-06-06

    Applicant: VERTEX PHARMA

    Inventor： JAMES A HENDERSON ,  WENXIN GU ,  ANN GRILLOT ,  RONALD L L - GREY JR ,  BRIAN ANTHONY GOLDMAN ,  HUAI GAO ,  JAMES D FRANTZ ,  ELISABETH DOYLE ,  MICHAEL P DENINNO ,  PHILIP N COLLIER ,  MEGHAN E COCKERILL ,  JIAN WANG ,  JOSHUA SYKEN ,  ELIZABETH J RYU ,  EMMANUELE PEROLA ,  ALBERT CH PIERCE ,  DAVID MESSERSMITH ,  FRANCOIS MALTAIS ,  SANJAY S MAGAVI ,  YUSHENG LIAO ,  ADRIANNE L KOLPAK ,  RAL EDUARDO KRAUSS IRARRAZAVAL

    IPC: C07D405/14 ,  A61K31/4196 ,  A61P25/28 ,  C07D249/14 ,  C07D401/04 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D403/04 ,  C07D403/12 ,  C07D403/14 ,  C07D405/12 ,  C07D409/14 ,  C07D471/08 ,  C07D487/04 ,  C07D487/10 ,  C07D491/107 ,  C07D491/113 ,  C07D498/04 ,  C07D498/08

    Abstract: Compuestos de triazol de la fórmula (1) y (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles como moduladores de enfermedades desmielinizantes. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X¹ es CH o N; X² es CRX² o N; X³ es CR³ o N; donde R³ y RX² se seleccionan cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄ y ciano; siempre que X¹, X² X³ no sean simultáneamente N, X² X³ no sean simultáneamente N y X¹ y X³ no sean simultáneamente N; L¹ es un enlace, -O-, -NR⁵-, -NR⁵-alquileno C₁₋₄-, -O-alquileno C₁₋₄-, -alquileno C₁₋₄- o -C(O)-, en donde R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R¹ es -G¹-L²-R⁶, -G¹-L²-R⁷, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶ o -º-G⁵; G¹ es i) un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el heterociclo monocíclico opcionalmente contiene un enlace doble y/o un puente de alquileno C₁₋₃ entre dos átomos de anillo no adyacentes, estando G¹ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; o ii) un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; L² es un enlace, un -alquileno C₁₋₃- o -C(O)-; R⁶ es a) un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el heterociclo monocíclico opcionalmente contiene un enlace doble y/o un puente de alquileno C₁₋₃ entre dos átomos de anillo no adyacentes y que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH₂S(O)₂fenilo, halógeno, hidroxilo y oxo; b) un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno e hidroxilo; c) un espiroheterociclo de 7 a 12 miembros que comprende un primer anillo y un segundo anillo, siendo el primer anillo un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno y estando unido con L², siendo el segundo anillo un cicloalquilo C₃₋₈ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno, en donde dos átomos del segundo anillo se unen con un carbono del primer anillo para formar un espirociclo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; o d) un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre y que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; R⁷ es a) un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)OH y oxo; o b) fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, -C(O)O-alquilo C₁₋₄ y -C(O)OH; G² es un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el heterociclo monocíclico opcionalmente contiene un enlace doble y/o un puente de alquileno C₁₋₃ entre dos átomos de anillo no adyacentes, estando G² opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -NH(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -NH(-alquilen C₁₋₆-OH), N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-OH, -alquileno C₁₋₆ sustituido con 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo y -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-NH₂, -alquilen C₁₋₆-NH(alquilo C₁₋₄), -alquilen C₁₋₆-N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -alquileno C₁₋₄-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)OH, -NHC(O)(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)C(O)(alquilo C₁₋₄), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄) y -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄); G³ es un espiroheterociclo de 7 a 12 miembros que comprende un primer anillo y un segundo anillo, siendo el primer anillo un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno y estando unido con L¹, siendo el segundo anillo un cicloalquilo C₃₋₈ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno en donde dos átomos del segundo anillo se unen con un carbono del primer anillo para formar un espirociclo y en donde G³ está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; G⁴ es un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando G⁴ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; G⁵ es cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -NH(-alquilen C₁₋₆O-alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -NH(-alquilen C₁₋₆-OH), -N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-OH, -alquileno C₁₋₆ sustituido con 2 grupos seleccionados de modo independiente, de hidroxilo y -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)OH, -NHC(O)(alquilo C₁₋₄) -N(alquil C₁₋₄)C(O)(alquilo C₁₋₄)-NH₂,NH(alquilo C₁₋₄) y -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄); G⁶ es un heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando G⁶ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, ciano, fenilo, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)-cicloalquilo C₃₋₆,-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -C(O)NH(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -NH(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₄), -NH(-alquilen C₁₋₆-OH), -N(alquil C₁₋₄)(-alquilen C₁₋₆-OH), -C(O)haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-OH, -alquileno C₁₋₆ sustituido con 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo y -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)OH, -NHC(O)(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)C(O)(alquilo C₁₋₄), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄) y -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄); R² es alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, ciano, -S(O)₂alquilo C₁₋₄, -S(O)alquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₄), -C(O)N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-OH o G¹⁰, siendo G¹⁰ un cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₆ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno y que opcionalmente contiene 1 enlace doble, estando G¹⁰ opcionalmente sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de oxo, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y G²⁰, siendo G²⁰ un cicloalquilo C₃₋₆ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno, estando G²⁰ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo qua consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; y R⁴ es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 - 3 átomos de nitrógeno, estando R⁴ opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -S(O)₂alquilo C₁₋₄, -S(O)alquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -O-haloalquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -NH(alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄), -NH(alquileno C₁₋₄-OH), -N(alquil C₁₋₄)(alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(alquileno C₁₋₄-OH), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₆), cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₆ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 átomos de nitrógeno, estando el cicloalquilo C₃₋₆, el cicloalquenilo C₅₋₆ y el heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con 1 - 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄ y -alquileno C₁₋₄-OH. Reivindicación 2: El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X¹ y X² son, de modo independiente, CH o N, siempre que tanto X¹ como X² no sean simultáneamente N; L¹ es un enlace, -O-, -NR⁵- o -NR⁵-alquileno C₁₋₄-, en donde R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R¹ es -G¹-L²-R⁶, -G¹-L²-R⁷, G², G³, G⁴ o G⁵; G¹ es un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde el heterociclo monocíclico opcionalmente contiene un enlace doble y/o un puente de alquileno C₁₋₃ entre dos átomos de anillo no adyacentes, estando G¹ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo y oxo; L² es un enlace o un -alquileno C₁₋₃-; R⁶ es a) un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando el heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH₂S(O)₂fenilo, halógeno, hidroxilo y oxo; o b) un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno e hidroxilo; R⁷ es a) un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)OH y oxo; o b) fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, -C(O)O-alquilo C₁₋₄ y -C(O)OH; G² es un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el heterociclo monocíclico opcionalmente contiene un enlace doble y/o un puente de alquileno C₁₋₃ entre dos átomos de anillo no adyacentes, estando G² opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₄) y -C(O)N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -C(O)haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-OH, -alquileno C₁₋₆ sustituido con 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo y -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)OH, -NHC(O)(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)C(O)(alquilo C₁₋₄), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄) y -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄); G³ es un espiroheterociclo de 7 a 12 miembros que comprende un primer anillo y un segundo anillo, siendo el primer anillo un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno y estando unido con L¹, siendo el segundo anillo un cicloalquilo C₃₋₈ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 átomos de oxígeno en donde dos átomos del segundo anillo se unen con un carbono del primer anillo para formar un espirociclo y en donde G³ está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno y oxo; G⁴ es un heterociclo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros que contiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando G⁴ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno y oxo; G⁵ es cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, -C(O)alquilo C₁₋₄, -C(O)-cicloalquilo C₃₋₆, -C(O)O-alquilo C₁₋₄, -C(O)O-haloalquilo C₁₋₄, -C(O)haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₆-OH, -alquileno C₁₋₄ sustituido con 2 grupos seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo y -OC(O)alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-C(O)OH, -NHC(O)(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)C(O)(alquilo C₁₋₄), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄) y -N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄); R² es alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, halógeno, ciano,-S(O)₂alquilo C₁₋₄, -S(O)alquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -O-haloalquilo C₁₋₄ -C(O)alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₆ o un heterociclo monocíclico del 4 a 8 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno y que opcionalmente contiene 1 enlace doble, el cicloalquilo C₃₋₆, el cicloalquenilo C₅₋₆ y estando el heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de oxo, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ y un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno y oxígeno; R³ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄ o ciano; R⁴ es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 - 3 átomos de nitrógeno, estando R⁴ opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -S(O)₂alqullo C₁₋₄, -S(O)alquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -O-haloalquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, alquileno C₁₋₄-N(alquil C₁₋₄)(alquilo C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)(alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄), cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₆ o un heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 - 2 átomos de nitrógeno, estando el cicloalquilo C₃₋₆, el cicloalquenilo C₅₋₆ y el heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con 1 - 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -alquilen C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄ y -alquileno C₁₋₄-OH.

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